贝伐珠单抗改善晚期宫颈癌的生存率（GOG-240研究）
背景： 血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成，血管生成是宫颈癌疾病进展的介质。贝伐珠单抗是一种人源化抗 VEGF 单克隆抗体，对既往治疗过的复发性疾病具有单药活性。大多数复发性宫颈癌患者之前曾接受过顺铂联合放射治疗，这会降低顺铂在复发时的有效性。我们评估了贝伐珠单抗和非铂类联合化疗对复发性、持续性或转移性宫颈癌患者的有效性。
方法： 采用 2×2 析因设计，我们将 452 名患者随机分配至接受或不接受贝伐单抗化疗，剂量为每公斤体重 15 毫克。化疗包括第 1 至 3 天按每平方米体表面积 50 mg 剂量的顺铂，加上按每平方米 135 或 175 mg 剂量的紫杉醇或按每平方米 0.75 mg 剂量的托泊替康，加上第一天紫杉醇剂量为每平方米 175 毫克。每 21 天重复一次周期，直到记录疾病进展、出现不可接受的毒性作用或完全缓解。主要终点是总生存期；死亡风险比降低 30% 被认为具有临床意义。
结果： 各组在年龄、组织学检查结果、体能状态、既往使用或不使用放射增敏铂类药物以及疾病状态方面保持良好平衡。拓扑替康-紫杉醇并不优于顺铂-紫杉醇（死亡风险比，1.20）。结合两种化疗方案的数据，化疗中添加贝伐单抗与总生存期延长相关（17.0 个月 vs. 13.3 个月；死亡风险比，0.71；98% 置信区间，0.54 至 0.95；P=0.004）一项单方面的测试）和更高的响应率（48% vs. 36%，P=0.008）。 与单独化疗相比，贝伐珠单抗与 2 级或以上高血压（25% 对 2%）、3 级或以上血栓栓塞事件（8% 对 1%）和胃肠道瘘的发生率增加相关3 级或以上（3% 与 0%）。
结论： 在复发性、持续性或转移性宫颈癌患者的联合化疗中添加贝伐珠单抗可将中位总生存期延长 3.7 个月。 （由国家癌症研究所资助；GOG 240 ClinicalTrials.gov 编号，NCT00803062。）。
介绍：
由于针对高危人乳头瘤病毒 (HPV) 类型的细胞学筛查和 DNA 检测，发达国家的宫颈癌发病率已大幅下降。美国每年诊断出约 12,000 例宫颈癌病例，随着 HPV 疫苗接种的持续增加，预计病例数将进一步减少。然而，对于美国和世界各地无法获得医疗保健的弱势群体来说，宫颈癌仍然是一个相当大的问题，每年有 500,000 例新病例和 250,000 例死亡。虽然早期和局部晚期癌症可以通过根治性手术、放化疗或两者联合治愈，但转移性癌症患者以及铂类放化疗后疾病持续或复发的患者的选择有限。非铂联合化疗已被提议作为规避铂耐药性的策略，但需要新的治疗形式。
血管内皮生长因子（VEGF）是肿瘤血管生成的关键介质，这一过程与疾病的程度直接相关，与生存率成反比。贝伐珠单抗是一种人源化 VEGF 中和单克隆抗体，对经过大量预处理的复发性宫颈癌具有单药活性。 在 GOG 240 中，这是一项通过妇科肿瘤学组 (GOG) 和西班牙卵巢癌研究组在美国和西班牙进行的 3 期随机试验，我们研究了贝伐珠单抗的掺入以及非铂类联合用药的使用化疗治疗晚期宫颈癌。
讨论：
这项研究达到了其主要终点之一； 包含贝伐珠单抗的治疗方案可降低死亡风险。 这种效应在多个预后亚组中是一致的。对照化疗方案的表现并不差，因为接受该方案的患者的中位总生存期为 13.3 个月，与之前 3 期试验中接受顺铂-紫杉醇的患者观察到的结果相似。 含贝伐单抗的治疗方案与疾病进展风险降低和缓解概率增加相关。 即使目标病灶位于先前接受过照射的骨盆中，含贝伐单抗的治疗似乎也是有效的。贝伐珠单抗相关的不良事件与其他肿瘤类型报道的不良事件相似。贝伐珠单抗的生存率提高并未伴随健康相关生活质量的任何显着下降。与仅接受化疗的患者相比，接受含贝伐单抗治疗方案的患者报告的神经毒性症状较少。 接受贝伐珠单抗治疗的患者出现胃肠道瘘（3%）和血栓栓塞事件（8%）的比例显著增加。
拓扑替康-紫杉醇的使用是根据实验室数据（显示拓扑替康和微管干扰剂31之间的协同作用）以及 Tiersten 等人的 2 期试验选择的。其中该方案对先前接受过放射治疗的患者有效。拓扑替康-紫杉醇的效果并不优于顺铂-紫杉醇，即使在既往接触过顺铂的患者中也是如此。
肿瘤新生血管形成与宫颈癌的侵袭性病程相关。巴氏试验异常的女性在阴道镜检查中看到的血管标记是侵袭性疾病的标志，宫颈癌中微血管密度增加和内皮细胞标记物 CD31 的强免疫染色表明预后不良。2VEGF 参与有丝分裂、血管生成、内皮细胞存活和造血诱导。患有高度宫颈不典型增生和浸润性癌的患者 VEGF 和缺氧诱导因子 1α (HIF-1α) 的表达增加。侵袭性表型仅在 VEGF 上调时出现。致癌 HPV 亚型的过度表达会增强 HIF-1α 蛋白的积累和 VEGF 的表达。
HPV介导肿瘤血管生成的分子机制已被阐明。在天然形式中，HPV 以环状双链 DNA 附加体形式存在，病毒 E2 表达可阻止病毒癌基因 E6 和 E7 的转录。E2 阅读框在病毒整合到宿主 DNA 中时被破坏，导致 E6 和 E7 缺乏抑制，而 E6 和 E7 分别通过细胞肿瘤抑制蛋白 p53 和视网膜母细胞瘤蛋白的降解或失活来介导肿瘤转化。35通过用特定的小干扰 RNA 沉默 HPV E6 信使 RNA，可以显着降低 VEGF 亚型表达，但当 p53 沉默时则不会，这表明 E6 通过独立于 p53 的机制诱导 VEGF。36 E7 增强的 HIF-1α 活性映射到 C 末端，并与组蛋白脱乙酰酶 HDAC1、HDAC4 和 HDAC7 的 E7 置换相关。
晚期宫颈癌患者对化疗的短暂反应表明该疾病相对化疗难治。 我们选择总生存期作为主要终点，因为与其他癌症患者不同，晚期宫颈癌患者通常对化疗没有持续反应，并且由于不可接受的副作用而无法接受多线化疗。我们认为化疗中添加贝伐珠单抗使中位总生存期延长 3.7 个月具有临床意义。 抗血管生成治疗和可能的其他靶向药物可能会额外延长生存时间，从而允许多种疗法保持与健康相关的生活质量。鉴于众所周知的 HPV 流行，这些数据为进一步研究其他 HPV 诱发肿瘤（包括外阴癌、肛门癌、阴茎癌和口咽癌）患者的抗血管治疗提供了支持。
另外两种可能对晚期宫颈癌具有活性的药物是帕唑帕尼（一种针对 VEGF 受体的细胞内小分子酪氨酸激酶*制剂抑**）和索拉非尼（一种多激酶*制剂抑**）。缺乏通过非 VEGF 依赖性途径（例如 Tie2-angiopoietin-2 途径）抑制血管生成的药物以及血管破坏剂（例如 vadimezan）的数据。最后，可以考虑针对肿瘤进展中不可或缺的非血管生成信号转导途径的药物，包括 Wee1 检查点*制剂抑**和 Notch γ-分泌酶*制剂抑**，后者是宫颈癌中进化上保守的细胞命运决定开关。
宫颈癌是发展中国家癌症死亡的主要原因，因此积极治疗宫颈癌的医疗需求尚未得到满足。在比率最高的最贫困地区（撒哈拉以南非洲、拉丁美洲和东南亚，包括印度），许多妇女迫于社会经济和政治环境，成为年轻家庭的唯一养家糊口。他们的死亡对家庭的影响可能是毁灭性的。顺铂-紫杉醇-贝伐珠单抗治疗所带来的生存改善值得进行成本效益研究，因为向最需要的人提供昂贵的治疗会带来社会负担。然而，解决全球宫颈癌负担的关键仍然是实施筛查和疫苗接种计划。
Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer - PubMed