非小细胞肺癌的药物盘点
01
中国肺癌的发病情况
肺癌是全球及中国癌症的主要构成，其发病人数位列全球癌症发病人群第二位、中国癌症人群第一位，2021年，全球肺癌发病人数达到226.9万，中国肺癌发病人数达到97.8万，分别占同年全球及中国总癌症新发病例的11.5%和20.6%。
在这其中，中国肺癌新发病人占全球肺癌新发病人的比例达由2016年的42.5%，上升至2021年的43.1%，并呈现继续上升的趋势，预计至2030年，中国肺癌新发病例占全球的比例将达到44.5%。在中国，对肺癌的控制已刻不容缓。
图1 肺癌发病率
中国肺癌患者中男性占据绝大部分，据统计，2016年中国男性肺癌患者占比达到66.4%，此外，城市人群的肺癌风险大于农村人群。
在不同年龄组别中，40岁以下人群的肺癌发病率相对较低，在此之后便急剧增加，男性和女性的肺癌发病率在80至84岁年龄组达到最高峰。与不同组别发病率相似，肺癌死亡率同样在80至84岁达到最高峰，农村地区患者年龄标准化后的肺癌死亡率略高于城镇地区患者。此外，发病率和死亡率还存在区域上的差异，东北部最高，其次为中部、南部、北部、东部，西北部最低。
02
肺癌病理分型及基因分型
早期肺癌分型以病理组织学为主，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，NSCLC又可以分为腺癌、鳞癌、大细胞癌等。从基因分型来看，常见的基因分型包括EGFR突变、ALK突变、ROS1突变、BRAF突变等。
图2 肺癌的病理分型和基因分型
中国和西方非小细胞肺癌驱动基因图谱存在明显差异
中国与欧美在肺癌驱动基因图谱上存在明显差异。在中国，EGFR突变占比50.3%，KRAS突变与ALK突变分别占比6.7%和4.3%；欧美KRAS占比较大（25.0%）、EGFR突变占比较小（29%）、ALK突变略高（7.0%）。
图3 中国和西方NSCLC驱动基因谱
在非小细胞肺癌的突变基因中，EGFR（表皮生长因子受体）突变占总体突变较大比例，对于不同人种，EGFR突变的比例各有不同。NSCLC的EGFR突变在白种人患者中占15%左右，而在亚裔人群和中国中则高达50%左右。
03
NSCLC 药物治疗历史及发展进程
大多数NSCLC患者确诊时已处于晚期，手术与放疗效果不佳，化疗成为其重要的治疗手段。化疗药经过几十年的研发，大致上经历了三代。第一代以*芥氮**、氨甲喋呤等抗代谢药为主，晚期NSCLC患者能获得4-5个月的生存期。2年生存率只有2-3%。第二代以铂类、依托泊苷、丝裂霉素为代表，较第一代中位生存期和生存率均得到了改善。第三代化疗药的应用，使得1 年生存率提高到50%左右。
目前，铂类与第三代细胞毒*药性**物的联合化疗仍是晚期NSCLC的一线化疗方案。第三代细胞毒*药性**物主要有：吉西他滨、多西他赛、紫杉醇/ 紫杉醇脂质体、长春瑞滨及培美曲塞。
化疗药在杀灭肿瘤细胞的同时对患者体内的正常组织细胞，也进行了无差别的攻击。患者常因为无法忍受化疗药的副作用而不得不终止用药。为了避免副作用的产生，经过几十年的科学研究，靶向药应运而生。
靶向药，可以特异结合肿瘤细胞上特有靶点，精准攻击肿瘤细胞，而避免了药物对人体内正常细胞的攻击，因此，它在很大程度上避免了化疗药出现的副作用，明显改善了肿瘤患者的生活质量。近年，随着NSCLC发病驱动分子和细胞机制方面的研究的深入，60％～70％的NSCLC患者中检测到驱动基因突变，涉及EGFR、KRAS、ALK、BRAF等。这些成果促成了各类新型药物靶标的发现和新治疗策略的应用。
EGFR*制剂抑**
EGFR基因位于人7号染色体p12-q22区，包括28个外显子和27个内含子，它的激活突变通常出现在EGFR酪氨酸激酶结构域的前4个外显子（外显子18、19、20和21）。EGFR最常见的突变亚型是19号外显子的缺失（EGFRex19del）和21号外显子的L858R点突变，二者被认为是EGFR敏感突变类型，占据了EGFR基因突变非小细胞肺癌患者的85%。
20号外显子插入突变（EGFR ex20ins）主要是以碱基3倍数插入或重复的整码突变方式加入到20号外显子中，造成编码蛋白的构象改变，从而使EGFR蛋白不依赖细胞生长因子信号，导致胞内酪氨酸激酶自动磷酸化，促进肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤细胞凋亡，这种突变是EGFR非经典突变中最常见的类型，在NSCLC EGFR突变中的比例仅次于两种经典突变，约占12%，在NSCLC中的发生率为1%-3％，与RET和ROS1的突变频率相似，在腺癌、女性、从不吸烟和亚洲患者中更为常见，这一点类似于EGFR经典突变，临床特征也与EGFR经典突变类似。
NSCLC作为全球最高发的癌症之一，患者基数庞大，EGFR ex20ins突变NSCLC人群数量不容小觑。据弗若斯特沙利文的测算，2019年全球EGFR ex20ins突变NSCLC新发患者数量为6.4万，预计到2024年将达到7.4万，2030年将达8.6万。中国肺癌新发患者数量同样呈稳步增长趋势，2019年中国EGFR ex20ins突变NSCLC新发患者数量为3.0万，预计到2024年将达到3.5万，2030年将达4.2万。
表皮生长因子受体20号外显子插入突变（epidermal growth factor receptor exon 20 insertions，EGFR ex20ins）是非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中的一种罕见突变，约占NSCLC患者1%~2%，占所有EGFR突变NSCLC患者4%~10%。
EGFR ex20ins可发生在C-螺旋区和C-螺旋后的环状结构，既往也被称作前端插入和后端插入，目前已将环状结构进一步分为近环区和远环区。插入突变的发生位置和长度不同，带来的影响也不一样。例如位于20号外显子C-螺旋区的A763_Y764ins-FQEA等少数突变亚型， 此区域内的突变并不会产生明显的空间位阻效应，因此既往EGFR-酪氨酸激酶*制剂抑**（tyrosine kinase inhibitor，TKI）对这一区域内的突变仍有一定的疗效，但超过90% Exon 20ins发生在环状结构，当C-螺旋进入激活状态后，C-螺旋及磷酸结合环被推入药物结合口袋中，这一立体位阻效应阻碍了EGFR与TKI的结合，从而产生耐药。
EGFR ex20ins突变的结构、临床前和临床特征表明，其激活EGFR激酶结构域的作用独特，缺少EGFR外显子21 L858R突变和外显子19缺失突变的典型结构性变化，导致目前获批用于EGFR常见突变NSCLC的第一、第二和第三代EGFR-TKI的疗效不佳；而且在发生构象改变后，Exon 20ins突变型EGFR蛋白的结构与野生型EGFR相似，因此TKI类靶向药抑制突变蛋白的同时，也可能结合并抑制正常细胞中的野生型蛋白，从而导致剂量限制性毒性（dose limiting toxicity，DLT），各种副作用会使治疗窗口缩窄。
图4 EGFR ex20ins突变亚型
相比于EGFR敏感型突变，目前已发现的亚型达100多种，约10%位于C-螺旋的C末端（761-766），约90%位于C-螺旋后的Loop环结构域。其中，EGFR ex20ins Loop环结构域内插入突变又可分为Loop环近端（767-772）（占EGFR ex20ins突变的66%-72%）与Loop环远端（773-775）（占EGFR ex20ins突变的27%-28%）。众多突变亚型中，A767_V769dup（19%）、S768_D770dup（16%）、D770_N771insX（14%）、N771_H773dup（14%）最为常见。
由于EGFR ex20ins突变具有突变亚型多、异质性高的特点，每种突变对药物的响应不一，有的甚至相差较大，这也为EGFR ex20ins NSCLC治疗药物的开发带来难度。
都知道第一代EGFR*制剂抑**，以吉非替尼为代表，对EGFRL858R和exon19 del突变有效。而经过吉非替尼治疗后80%的患者会出现T790M突变，突变发生后对吉非替尼产生耐药。针对T790M突变研发的EGFR*制剂抑**，称之为第三代*制剂抑**，代表药物为奥希替尼。
既往研究显示，第一、二代EGFR TKI对EGFRexon20ins的疗效有限，患者生存获益远小于其他EGFR突变类型。针对EGFR外显子20突变，EGFR TKI有效率不足10%，mPFS仅2-3m。一项纳入62例EGFR exon20ins突变型NSCLC患者的真实世界研究显示，给予患者奥希替尼80mg或160mg口服治疗，ORR仅6.5%，mPFS为2.7m。
在2019 ESMO上，阿斯利康披露了奥希替尼作为二线及后线治疗EGFRexon20ins患者的疗效，研究入组15例接受奥希替尼治疗的EGFRexon20ins患者，其中3例（20%）为二线治疗、12例（80%）为三线及以上的治疗。患者中位年龄61岁，女性患者占66.7％。其中，46.7%（n=7）患者达到疾病稳定(SD)。3例在M766、A767和未知位点出现EGFR exon20ins的患者，在数据截止时仍在接受奥希替尼治疗（SD：12个月、7个月和7个月）。患者的中位PFS为3.5个月(95%CI1.6个月-未达到)，中位OS未达到（1年OS率为56.3％），6个月时的疾病控制率（DCR）为31.1％。
EGFR外显子20插入（EGFR ex20ins NSCLC）突变作为EGFR罕见突变中最常见的亚型，其突变体因结构独特，对1~3代EGFR-TKIs敏感度低，原发耐药，此类患者的治疗仍是一个亟待解决的临床需求问题。
目前，国内外指南对于 EGFR ex20ins NSCLC一线治疗的推荐均参考驱动基因阴性NSCLC，尚未有效针对性治疗手段。
ALK *制剂抑**
NSCLC患者中，ALK阳性率大约为3%～5%，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中阳性几率较高，且与ALK阴性的NSCLC患者相比，ALK阳性患者年龄较轻，但预后较差。全球上市的首个ALK*制剂抑**，是由辉瑞研发的克唑替尼，用于治疗ALK阳性的晚期NSCLC。后来针对克唑替尼耐药的ALK 阳性患者，美国FDA批准了新一代ALK*制剂抑**布加替尼（Brigatinib），有效率55%。
国内于2020年底批准了恩沙替尼，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC。它是中国第一个用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的国产1类新药。
ALK和ROS1的区域序列的同源性极高。因此，癌症治疗中常把ALK和ROS1关联。国内ALK研发格局中，正大天晴、齐鲁制药、赛林泰医药均有品种均处于临床三期。泽璟生物、复创医药、再鼎药业等企业也有ALK*制剂抑**在开展临床试验。
抗血管增生*制剂抑**
抗血管增生*制剂抑**如Bevacizumab和Ramucirumab，已经作为NSCLC的一线治疗药使用。血管内皮生长因子（VEGF）在多种实体瘤中过表达，影响肿瘤微环境，并且和肿瘤的复发转移相关。其中，VEGFR信号通路在调节肿瘤的血管生成中起着重要的作用。抗血管生成药物的抗肿瘤作用已在多种肿瘤中被证实。VEGF/VEGFR*制剂抑**在结直肠癌和胃癌等疾病中发挥重要的抗肿瘤作用，而其在NSCLC中的应用也取得重要进展。
KRAS靶向药
KRAS是首批被发现的癌基因中的一种，其突变存在于大约1/4的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。但是该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，所以很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。因此KRAS被称为肿瘤领域“不可成药”的靶标。
KRAS突变的肺癌患者，对TKI药物响应较差，同时针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于KRAS突变患者治疗一般从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP) 入手。因此，MEK*制剂抑**是理想的KRAS突变肺癌的治疗药物。
PD-1/PD-L1*制剂抑**
PD-1/PD-L1免疫治疗是目前除手术，放疗和化疗以及靶向药物治疗等常用治疗方法外的最新治疗方法。PD-1/PD-L1免疫*制剂抑**的作用是阻断肿瘤细胞与T细胞的结合，使T细胞能够正常的在人体内发挥作用，人类体内的肿瘤细胞得以不断被识别和清除。
2023年10月16日，默沙东的PD-1单抗帕博利珠单抗（Keytruda）基于 KEYNOTE-671研究获得FDA批准用于治疗可切除（T≥4cm或N+）NSCLC患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继单药作为术后辅助治疗。K药成为全球首个获批新辅助+辅助治疗NSCLC的PD-1单抗。
ADC药物
TROP2-ADC和HER3-ADC在NSCLC的细分领域做了大量的临床探索，包括驱动基因阴性和驱动基因阳性的NSCLC的一线/二线治疗，均已推进到注册性临床，并且拥有优秀的早期临床数据。无论是单药进行二线治疗，还是与现有的SOC联用进行一线治疗，ADC均展现出了改变现有的SOC的潜力。
图5 肺癌治疗格局示意图
双抗
MCLA-129是Merus和贝达药业合作开发的EGFRxMET双抗，目前已经完成了剂量爬坡阶段，正在进行剂量拓展阶段的临床。根据Merus披露的剂量爬坡阶段的20名患者的早期数据，有两名患者达到PR（奥希替尼、PD-1、化疗进展后），且有四名患者肿瘤缩小大于20%。由于披露数据时患者的中位暴露时间仅为12.6周，有效性数据有待进一步成熟。
联合治疗
目前初治的EGFRmut NSCLC患者的一线标准治疗手段为EGFR-TKI单药（1/2/3代），随着一些候选药物在后线的治疗中显示出优秀的临床数据，以及早期探索性临床数据的积累，多种药物已经向EGFR-TKI的一线地位发起挑战。目前普遍采取的策略是采用另一种MOA的药物
（化疗/双抗/ADC等）与EGFR-TKI（奥希替尼）进行联用，希望能在前线为患者带来临床获益。
FLAURA2是奥希替尼+化疗（顺铂/卡铂+培美曲塞）头对头奥希替尼单药一线治疗EGFRmut NSCLC的3期MRCT，2023年5月阿斯利康公告披露试验达到PFS优效的主要临床终点，表明奥希替尼联合化疗能更好地延缓疾病进展。
另一项头对头比较EGFR-TKI联合化疗与EGFR-TKI单药的ph3临床（AGAIN）在2023年ASCO上披露临床数据，501例EGFRmut NSCLC初治患者被随机分配至单药组（n=250，其中吉非替尼=153，奥希替尼=97）和联合化疗组（n=251，其中吉非替尼=155，奥希替尼=96）。结果显示，联合化疗可以显著提升PFS（18.0vs12.0m，HR=0.762，p=0.0058），其中吉非替尼PFS获益更显著（14.4vs9.6m，HR=0.687，p=0.0015），而奥希替尼组PFS有提升趋势（25.2vs20.4m，HR=0.812，p=0.2475）。而OS方面，联合化疗并无显著的提升（48.0vs48.0m，HR=0.985，p=0.4496）。此试验表明，联合化疗可以显著提升EGFR-TKI的PFS，然而并未带来明显的OS获益。
在埃万妥单抗的FIH剂量递增及拓展试验中，埃万妥单抗和拉泽替尼的组合疗法在EGFRmut NSCLC患者（n=20）的一线治疗中取得了100%的ORR。截至2022年11月15日，在中位随访时间和中位治疗时间分别达到33.6和33.5个月后，仍有10名（50%）患者疾病未进展并且持续进行治疗，DOR、PFS、OS均未达到。1年/2年/3年的PFS率分别为85%/65%/51%。安全性方面，AE多为1、2级，治疗相关的剂量干预、减少和终止比例分别为35%、40%和5%；3级以上的皮疹、ILD占比分别为10%、5%。
奥希替尼和ADC药物的一线联合用药也处于探索阶段，包括与HER3-DXd联用1/2L治疗NSCLC的ph1b临床，以及在中国开展的与BL-B01D1联用1L治疗NSCLC的ph2临床。另外，阿斯利康研发的EGFRxMET双抗ADC（AZD9592）目前正在进行单药或联合奥希替尼的剂量递增和拓展ph1试验，预计后续将成为奥希替尼重要的联合用药伙伴。
PD-1/L1单抗单药（PD-L1高表达）或联合化疗（All-comers）在驱动基因阴性的NSCLC的一线治疗中取得了巨大的成功，然而，在EGFRmut NSCLC患者的治疗中，PD-1/L1单抗的效果十分有限。有研究指出，在EGFRmut NSCLC患者人群中，免疫治疗对比多西他赛并未带来OS的获益；另外，在一项回溯性研究（IMMUNOTARGET）中，免疫治疗在EGFRmut NSCLC患者中仅取得了较短的PFS（2.1月）以及较低的ORR（12%）。然而，IMpower150研究显示，在联用贝伐珠单抗的情况下，Atezolizumab（PD-L1单抗）可能带来OS的获益。
并且在EGFR敏感突变的患者中，已经开展了两个3期注册性临床（MARIPOSA/MARIPOSA-2），分别采用埃万妥单抗+拉泽替尼的combo一线治疗EGFRmut NSCLC，以及埃万妥单抗+拉泽替尼+化疗的combo二线治疗EGFRmut NSCLC。除此之外，埃万妥单抗和拉泽替尼还在探索和贝伐珠单抗、化疗等联用的可能性。
赛沃替尼是和黄医药和阿斯利康联合开发的MET*制剂抑**，目前正在全球范围内开展多项和奥希替尼联用治疗EGFRmut/MET+NSCLC患者的注册性临床，包括SAVANNAH（奥希替尼耐药后的患者/单臂临床）、SAFFRON（奥希替尼耐药后的患者）、SACHI（在中国的EGFR-TKI耐药患者）和SANOVO（一线治疗）。根据SAVANNAH临床数据，在高MET异常水平的患者亚组中，达到了ORR=49%，mDOR=9.3月，mPFS=7.1月；并且在无化疗史的患者中，ORR=52%，mDOR=9.6月，mPFS=7.2月。
内容源于网络，如有侵权，请联系删除。