编者按
肝切除术是目前肝细胞癌（HCC）根治的主要治疗手段，然而手术后患者仍有较高的复发风险，这也是我们面临的主要挑战。如何通过辅助治疗的手段来降低那些具有高危复发因素的HCC患者术后复发风险，提高患者的总体生存，一直是肝癌领域的热点问题。在2022年美国肝病研究学会（AASLD）年会上， 广西医科大学附属肿瘤医院马良、钟鉴宏教授团队 报告的一项前瞻性队列临床研究（PREVENT）显示，术后应用免疫检查点*制剂抑**（ICIs）辅助治疗可延长患者的中位无瘤生存时间，具有降低术后复发率的趋势，并且安全可控。该项研究入选大会Late Breaking Abstract，现对项研究主要内容整理如下。
研究方法
PREVENT研究是一个前瞻性队列研究，旨在评估2019年3月～2022年3月间在广西医科大学附属肿瘤医院行根治性切除术的HCC患者接受ICIs辅助治疗的疗效和安全性。将符合纳入及排除标准的患者分成辅助治疗组（根治性手术后1-2个月内接受ICIs联合或不联合TKIs治疗）与无辅助治疗组（无任何抗肿瘤治疗；抗病毒治疗不作为本研究纳排标准）。通过倾向性匹配（PSM）减少两组基线资料的偏倚。主要研究终点是无复发生存期（RFS），次要终点包括总生存期（OS）和安全性。 所有入组患者术前或术后均存在高危复发因素，包括大血管侵犯、多结节、卫星灶、大肿瘤（>5 cm）、微血管侵犯等。
研究结果
共516例存在高危复发因素的HCC患者被纳入本研究。按照是否接受辅助治疗分成辅助治疗组（n=82）和空白对照组（n=434）。截止2022年8月31日，辅助治疗组无患者失访，空白对照组有24例患者的复发资料遗失。
在PSM前的原始队列中，辅助治疗组有36例（43.9%）患者复发，空白对照组有245例（56.5%）患者复发，两组患者的中位RFS分别为21.2个月和16.8个月（HR 0.78，95%CI 0.56-1.08； P =0.135；图1a)。辅助治疗组和空白对照组分别有11例（13.4%）和84例（19.4%）患者死亡，两组患者的中位OS均未达到（HR 0.77，95%CI 0.44-1.36； P =0.349；图1b）。
在PSM后的队列中，辅助治疗组有23例（41.1%）患者复发，空白对照组有58例（58.6%）患者复发，两组患者的中位RFS分别为23.9个月和17.8个月（HR 0.66，95%CI 0.42-1.04； P =0.054；图1c）。辅助治疗组和空白对照组分别有7例（12.5%）和25例（25.3%）患者死亡，两组患者的中位OS均未达到（HR 0.55，95%CI 0.27-1.16； P =0.133；图1d）。亚组分析结果显示，ICIs单药或联合TKIs辅助治疗有相似的RFS与OS。
在安全性方面，截止2022年8月，没有观察到与治疗相关的死亡。ICIs单药或联合TKIs常见的不良事件（AEs）为乏力、食欲减退、手足皮肤反应、表皮毛细血管增生症、腹泻、高血压、血小板减少、中性粒细胞减少、转氨酶升高，但大多数是I～II级。其中在ICIs单药组观察到1例（2.0%）IV级表皮毛细血管增生症，在联合TKIs组观察到4例（12.5%）III级的手足皮肤反应。
图1. PSM前后ICIs辅助治疗组和空白对照组的RFS和OS
a和b分别为PSM前两组的RFS和OS，c和d分别为PSM后两组的RFS和OS。
研究结论
该项研究结果表明，对于合并高危复发因素的HCC患者，术后ICIs辅助治疗可延长中位无瘤生存时间并有降低术后复发率的趋势 ，但长期疗效仍有待进行大样本量、长期的随访研究加以证实。
研究者说
肝切除术是HCC患者的主要根治性治疗方法之一，但术后复发率高，是限制患者长期生存的主要瓶颈问题。因此，迫切需要有效的辅助治疗手段来降低具有高复发风险的HCC患者的术后复发率，从而提高患者的总体生存。
2015年的STORM研究探索了术后索拉非尼辅助治疗对预防肝切除术或射频消融术术后复发的疗效，遗憾的是未观察到阳性结果1。同年，韩国一项RCT研究报道了辅助细胞因子诱导的*伤杀**细胞（CIK）可以显著提高HCC术后患者RFS与OS2。2018年，中国两项RCT报道了术后辅助TACE治疗也可以显著提高RFS和OS3,4。但目前仅亚洲国家的HCC指南推荐辅助CIK细胞免疫治疗、TACE等，欧美国家和地区的HCC指南并未明确推荐任何HCC根治术后辅助治疗措施。
IMbrave150研究奠定了靶免联合治疗在晚期HCC的地位5。近年来，越来越多的ICIs应用于晚期HCC系统治疗，并且ICIs与TKIs的联合应用能进一步提高疗效。我们团队前期的一项回顾性研究也证实了靶免联合治疗中晚期HCC的疗效与安全性6。随着靶免治疗方案的不断探索，目前国际上已有多项关于ICIs单药和（或）联合TKI方案正在进行（如Imbrave-050、CheckMate-9DX、EMERALD-2、KEYNOTE-937等），期待这些针对合并高危复发因素的HCC根治性术后辅助治疗的III期临床研究早日完成，从而进一步指导临床治疗。
本项研究结果显示，ICIs联合或不联合TKIs辅助治疗的中位RFS与复发率分别为21.2个月和43.9%，对比空白对照组的16.8个月和56.5%，提示ICIs联合或不联合TKIs辅助治疗可以延长RFS并降低复发。这无疑是令人鼓舞的。我们分析了从统计学的角度尚未观察到阳性结果的可能原因包括以下几点：样本量较小、随访时间较短、临床异质性大等。细分具体的ICIs药物类型进行辅助治疗以及联合TKIs治疗能否获得更好的结果，进一步探索更加精准、有效和安全的辅助治疗方案将是我们未来的研究方向。另外，筛选最佳的获益人群也是未来的研究方向之一。
综上所述，ICIs联合或不联合TKIs辅助治疗可以延长高危复发的HCC患者根治性术后的中位RFS，一定程度上降低了复发率，并且安全可靠，有助于造福更多的HCC患者，为冲破HCC术后高复发瓶颈提供助力。
参考文献：
1. Bruix J, Takayama T, Mazzaferro V, et al. Adjuvant sorafenib for hepatocellular carcinoma after resection or ablation (STORM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol. 2015;16(13):1344-54.
2. Lee JH, Lee JH, Lim YS, et al. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2015;148(7):1383-91 e6.
3. Wang Z, Ren Z, Chen Y, et al. Adjuvant Transarterial Chemoembolization for HBV-Related Hepatocellular Carcinoma After Resection: A Randomized Controlled Study. Clin Cancer Res. 2018;24(9):2074-2081.
4. Wei W, Jian PE, Li SH, et al. Adjuvant transcatheter arterial chemoembolization after curative resection for hepatocellular carcinoma patients with solitary tumor and microvascular invasion: a randomized clinical trial of efficacy and safety. Cancer Commun (Lond). 2018;38(1):61.
5. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.
6. Chen K, Wei W, Liu L, et al. Lenvatinib with or without immune checkpoint inhibitors for patients with unresectable hepatocellular carcinoma in real-world clinical practice. Cancer Immunol Immunother. 2022;71(5):1063-1074.
专家简介
马良
医学博士 教授 主任医师 硕士研究生导师
广西医科大学附属肿瘤医院 肝脏胆道病区主任
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员
中国抗癌协会胆道肿瘤专业委员会委员
国际肝胆胰学会中国分会MDT专业委员会委员
广西抗癌协会肝癌专业委员会常委
广西医师协会肝癌专业委员会常委
广西抗癌协会胆胰肿瘤专业委员会常委
广西抗癌协会理事
广西医师协会外科医师分会委员
广西医学会普外分会委员
«中华肝脏病杂志»特邀编委
«中国癌症防治杂志»编委
专家简介
钟鉴宏
副教授、博士、博士后、硕士生导师、广西八桂青年学者
中国抗癌协会腔镜与机器人分会委员
中国老年医学会普外分会委员
Infect Agent Cancer （IF 3.69）副主编
J Clin Transl Hepatol 、中国癌症防治杂志等期刊编委
21篇文章（第一/通信作者）入选NCCN、EASL、APASL、CSCO、CNLC、KICA等17个肝癌和慢乙肝诊疗规范/指南/共识
主持国家自然科学基金2项、省部级4项