主编按语 ·蔡林波教授
近年来，神经肿瘤发病率呈上升趋势，尤其是在儿童恶性肿瘤中发生率位居第二，除了备受临床关注的中枢神经系统肿瘤，颅外的恶性肿瘤也有相当一部分最终会发生脑转移。神经肿瘤的发生，会导致一系列症状，严重危害患者的生命。放疗是神经肿瘤的主要治疗手段之一，通过精准的治疗计划和照射可以有效使肿瘤消退。随着精准治疗时代的到来，免疫治疗应用临床，给神经肿瘤的综合治疗提出了更精准的要求。神经肿瘤危险度高，如何更好优化神经肿瘤的临床治疗是临床实践中面临的难题。广东三九脑科医院蔡林波教授团队在神经肿瘤综合治疗方面积累了丰富经验，开创了多个特色放射治疗理念。本期《医悦汇》特邀蔡林波教授团队综述解读神经肿瘤领域高发肿瘤的放疗、免疫治疗等临床综合治疗经验和研究进展，以供临床同行参考！
本期执行主编
蔡林波教授
主任医师、医学硕士、暨南大学硕士生导师，华南师范大学硕士生导师，现任广东三九脑科医院*党**委书记、副院长兼广东三九脑科医院肿瘤综合治疗中心主任。
中国医师协会脑胶质瘤专委会常委，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会小儿脑胶质瘤分会副主任委员，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会放射治疗分会副主任委员，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会放疗学组副组长，广东省医师协会放射治疗医师分会神经肿瘤专业组组长，广东省医师协会放射治疗医师分会副主任委员，广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员，广东省预防医学会肿瘤防治专业委员会副主任委员，广东省基层医药学会放射肿瘤专委会副主任委员，广州市医学会放射治疗学分会副主任委员、广州抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员，广东省健康管理学会神经外科专业委员会副主任委员，广东省中西医结合学会神经肿瘤专业委员会副主任委员，广东省医院协会放射治疗科管理专业委员会副主任委员，广东省辐射防护协会医学辐射防护专业委员会副主任委员，广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专业委员会副主任委员，COG（Children Oncology Group，儿童肿瘤学组）成员，PROS（Paediatric Radiation Oncology Society，儿童放射肿瘤学学会）成员。
第四期
甄俊杰
广东三九脑科医院肿瘤综合治疗中心，脑转移瘤组组长，广州抗癌协会乳腺癌专业委员会常委，广州抗癌协会肺癌专业委员会委员，广东省胸部疾病学会肺癌多学科治疗专委会会员，广东省医师协会放射治疗分会青年专业组委员，广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会青年委员，国际肺癌研究协会（IASLC）会员，中国神经科学学会神经肿瘤分会会员。
赖名耀
广东三九脑科医院肿瘤综合治疗中心主任助理、科研秘书、儿童神经肿瘤中心负责人，医学硕士，广东省胸部疾病协会急危重症专委会常委，广东省预防医学会肿瘤防治专委会常委，广东省基层医药协会放射肿瘤专委会常委，广州抗癌协会肺癌专委会常委，广东省医师协会放射治疗医师分会秘书，广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会儿童肿瘤学组成员。从事神经肿瘤放化疗专业7年，擅长各类儿童神经肿瘤的综合治疗，如脑干胶质瘤、生殖细胞瘤、髓母细胞瘤等。参与多项临床研究及科研课题撰写，在各类核心期刊发表论文数十篇。
脑膜转移癌（Leptomeningeal metastases, LM）是指中枢神经系统外的恶性肿瘤在软脑膜上弥漫而广泛的多区域种植，其发病率最高的原发肿瘤是黑色素瘤（23%），其次是肺癌(9-25%)和乳腺癌(5%)等[1]。近年来，MRI等影像诊断技术的精进、精准治疗使得患者生存率延长促进了LM的发病率增加。根据EANO-ESMO的LM临床实践指南，可综合脑脊液细胞学、MRI表现和神经系统体征症状对LM进行诊断[2]。LM患者的总生存期很短，文献报道多在3-6个月。目前LM尚无标准治疗方案，其治疗方法包括针对原发肿瘤的全身药物治疗和放射治疗、鞘内化疗等局部治疗。放射治疗是快速缓解患者神经系统症状的主要手段，除了直接*伤杀**肿瘤细胞以外，放疗也可以通过机械性破坏血脑屏障和血脑脊液屏障来提高后续全身药物治疗的渗透率[3]。目前文献报道的LM的放疗方式有全脑放疗（WBRT）、全中枢放疗（CSI）以及立体定向放射外科治疗（SRS）等局部放射治疗。
1、全脑放疗
全脑放疗是LM中应用最多的放射方式，但即使是专业的肿瘤学家对于LM中全脑放疗的应用也持有不同观点。在一项来自欧洲26个国家的115位肿瘤医生关于LM的诊断与治疗实践的问卷中，有三分之一的放射肿瘤学家推荐进行全脑放疗，而肿瘤内科学家中认为LM需做全脑放疗的还不到5%[4]。
全脑放疗对LM患者预后的影响目前仍存有争议。大部分研究的结论显示全脑放疗可能改善LM患者的生活质量并改善生存。
在2013年中国的一项单中心研究中，Du等[5]分析了46例LM患者的预后因素。该组患者包括32例非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），5例乳腺癌，9例其他肿瘤。31名可评估疗效的患者中有10名（32％）神经系统症状改善。其中9例（29％）头痛缓解，8例（26％）头晕改善。整个队列的中位总生存期（OS）为4.4个月（0-45个月），并且1年生存率为26％。共有21例患者接受放疗，包括16例全脑放疗，以及5例全脑放疗联合SRS治疗，放疗组的中位总生存期显著高于未放疗组（10.0个月 vs.2.0个月，p<0.01）。Liao[6]等的研究纳入了212名NSCLC-LM患者，其中88.7％病理为腺癌。在诊断LM前，有129名（60.9％）患者接受了至少一种EGFR-TKI方案的治疗，诊断为LM后，有124例患者（58.5％）进行了EGFR-TKI治疗。128例患者（60.4％）进行了全脑放疗。全组患者的中位总体生存期为4.5个月（3.5-7.3个月）。接受全脑放疗的LM患者的中位总生存期为8.4个月，而无全脑放疗组仅为1.8个月(P<0.001)，差异有显著的统计学意义。和其他的研究相比，本研究进一步分析了不同基因突变状态患者的生存，值得注意的是，即使是在75例EGFR突变患者人群中，52例（69.3％）接受全脑放疗的患者中位生存期为10.9个月，而无全脑放疗组仅为2.4个月，全脑放疗组获得了明显的生存获益（p= 0.002）。多因素分析亦表明，全脑放疗是延长生存期的独立预测因素之一。该研究对于确定全脑放疗在LM治疗中的地位起到了重要作用。另外一些研究中，则没有显示LM全脑放疗的获益。Li[7]等回顾性分析了2011-2015年的184例EGFR基因突变的NSCLC-LM的预后因素和临床结局。全组患者的OS为8.7个月，全脑放疗组与无全脑放疗组的OS无显著差异（9.3个月：8.1个月，p=0.048）。此外，与仅接受TKI的患者相比，接受WBRT和TKI联合治疗的33例患者的生存期也没有延长（9.7个月:10.1个月，p=0.778）。2015年荷兰Kuiper[8]等报道了32例晚期EGFR基因突变的NSCLC-LM。LM诊断后的中位生存期为3.1个月（95％CI：0.0-7.3）。6个月和12个月的存活率分别为43.8％和18.8％。多因素分析显示年龄、大剂量EGFR-TKI、放疗以及LM是否是进展性疾病的唯一部位并没有影响LM诊断后的生存。这一研究的结果同样表明，EGFR突变阳性NSCLC LM患者不能从全脑放疗中获益。此外，在不考虑患者基因突变状态的情况下，Morris[9]等分析了125例NSCLC-LM患者的临床资料，其中56例行WBRT，49例未接受WBRT，作者发现接受WBRT治疗的患者与未接受WBRT治疗的患者之间，生存率并无无差异（p = 0.84）。但该研究中患者的中位生存时间仅为3.0个月，且有77%患者的基因突变状况未知，因此该结论的代表性有待更多类似研究的考证。ElShafie[10]分析了几种姑息性放疗方法对LM的疗效。110例LM患者在2008-2018年间接受放疗，放射治疗方法分别为全脑放疗（n=51，46.4％），局部脊髓放疗（n= 11,10.0％）或全脑放疗联合局部脊髓放疗（n=47，42.7％），其中有25例患者（22.7％）进行了全脑全脊髓照射。结果显示从LM诊断和放疗开始时的中位OS分别为13.9周和9.9周。放射治疗可以使高达83.6％的患者的颅内压相关症状（例如头痛和呕吐）稳定下来，并且可以28.2％的缓解，从而证实了WBRT在LM患者中的姑息治疗价值。作者认为，该研究中全脑放疗未显示出对OS有统计学意义的影响，原因是在该研究中WBRT主要在有症状性的和临床状态较差的患者中进行，这在很大程度上决定了患者的生存，而与WBRT无关。全脑放疗带来的认知功能下降目前广受关注，可能将认知毒性最小化的策略是避免海马照射的WBRT联合美金刚药物治疗[11]。在脑转移瘤的研究中，该策略已被证明是有益的，但尚不确定这种方案是否适用于LM。
2、全中枢放疗
有学者认为，LM是整个中枢神经系统的病变，肿瘤细胞随脑脊液不断循环，而WBRT只是照射颅内部分，因此不能提高LM患者的生存[12]。为了确定全中枢放疗的疗效，Hermann等[13]人对16例LM患者（主要来自乳腺癌和肺癌）进行了回顾性研究。10例患者联合了甲氨蝶呤鞘内注射化疗。患者的中位生存期为12周，单独放疗组为8周，全中枢放疗联合甲氨蝶呤治疗组为16周。16例患者中有11例在放疗中或放疗后神经系统症状改善，3例进展，2例稳定。作者得出结论，全中枢放疗可以改善LM患者的症状，对于LM的姑息治疗是可行且有效的，联合鞘内甲氨蝶呤治疗似乎优于单纯全中枢放射治疗。对于副反应作者也进行了详细的描述，16例患者中骨骼抑制I-IV级者分别为2例、4例、4例、1例；吞咽困难9例，粘膜炎7例，吞咽困难3例。该组患者副反应不严重，很可能是由于患者整体比较年轻，50岁以下有9例，对全中枢放疗及鞘内化疗耐受性较好。2019年Schiopu等[14]分析了螺旋TOMO放射治疗（Helical tomotherapy，HT）对LM患者进行全中枢治疗的结局和毒性。HT是大野调强放疗的最新发展，在2006年由海德堡大学医院放射肿瘤科开始使用。与传统的全中枢照射技术相比，HT可以连续均匀地照射大目标体积，而没有缝隙和结点，这使得传统全脊髓放疗由于射野的拼接导致冷点和热点、从而产生剂量不均的问题得以解决。该研究回顾性纳入了2006年至2014年间15例诊断为LM并接受HT全中枢放射治疗的患者资料。原发肿瘤包括乳腺癌，肺癌和淋巴瘤。HT计划的中位剂量和分割次数分别为32.4Gy（18–39.6Gy）和18次（10-22次）。中位总生存期和无复发生存期分别为2个月和3个月。6个月和12个月生存率分别为30％（95％CI：0.08-0.5）和20％（95％CI：0.05-0.4）。与HT前相比，神经系统症状消失或缓解的有8例（53.3％）。但是我们可以看到，该组患者不仅生存期短，而且在HT期间有5例患者死亡，1/3的患者生存期在1个月以内，没有观察到神经功能的改善。在毒副反应方面，6例发生3级以上不良反应，3例治疗相关的死亡。实际上，HT-CSI治疗LM引发的并发症更多，而不是改善患者的情况。造成这种结果的原因是HT机器在治疗时围绕患者进行360°的旋转，会对靶区周围正常组织同时施加辐射，HTD 为靶区提供高度适形且均匀的剂量的同时，正常组织也受到了的大面积的低剂量照射。质子放疗是一种新的放射治疗方式，由于质子射线可以产生布拉格峰（Bregg Peak）效应，其在放疗物理的剂量分布上优于光子，可以更好的保护正常组织。印第安纳大学健康质子治疗中心[15]回顾了2004年1月1日至2012年7月7日接受质子疗法治疗的脑脊膜转移儿童患者的临床资料。分析了治疗的细节，包括剂量、射野大小、毒性和预后。22名儿童纳入研究，中位年龄为5岁（1.1-17.1岁）。包括9例髓母细胞瘤、4例ATRT、3例室管膜瘤和3例PNET。所有存活患者的中位随访时间为14（4-33）个月。在最后一次随访中，有15名（68％）儿童得到了局部控制。质子放疗的中位剂量为37.8 Gy（21.6-54 Gy）。12个月的总生存率为68％，其中1级皮肤红斑为最常见的毒性反应。由此可见，质子放疗有望进一步降低CSI的毒性并提高疗效，但由于设备所限和治疗费用昂贵，目前临床应用还不是非常广泛。Chamberlain[16]认为在实体瘤的LM治疗中不建议对整个全中枢进行放射治疗。全中枢放疗最常见的副作用是骨髓抑制，它很可能会限制患者后续的化疗等全身治疗的进行，局部适形放疗可能更有助于限制骨髓毒性和神经系统毒性，从而使患者放疗的耐受性更好。
综述所述，笔者认为，对于LM的患者，大多已进行过多程的全身治疗，免疫状态低下，全身状况较差，全中枢放疗带来的骨髓抑制、放射性肺炎以及免疫抑制可能使患者的病情进一步恶化，因此，需谨慎使用。
3、局部放射治疗
局部放射治疗方式，包括累及野放疗（involved field radiotherapy,IFRT)）、立体定向放射治疗（stereotactic radiotherapy，SRT）和立体定向放射外科治疗（stereotactic radiosurgery，SRS）等,可用于治疗结节性病变和有症状的大脑或脊髓部位[2]。SRS是一种将多个聚焦的放射束在目标上相交，从而将高度适形的高剂量放射线传输到目标，并将最小的放射线传输到周围的正常组织的放射治疗技术，目前是脑实质转移瘤的主要局部治疗方式。局部辐射可用于结节病变，以减轻脑脊液流量阻塞和姑息症状[10]。有学者认为，对于LM，建议在有症状、大的结节灶或脑脊液通路梗阻的部位进行局部放疗，其剂量取决于患者的体能状态，治疗体积和放疗技术[17]。
4、LM 交通性脑积水的管理
LM可以继发脑积水，合并脑积水者预后很差，1年生存率只有10%左右[18]。发生交通性脑积水的机制一是软脑膜表面遍布肿瘤细胞，可能影响脑脊液的回吸收，二是肿瘤细胞刺激软脑膜产生不同程度的脑肿胀，从而导致颅内压升高。脑积水可能导致患者出现严重的头痛症状，并出现认知下降、步态不稳或其他神经系统功能障碍，严重影响患者的生活质量，甚至发生脑疝导致患者死亡。部分LM患者可能由于交通性脑积水导致显著的颅高压，在放疗过程产生的急性放射性水肿又进一步增加颅压，使患者的神经系统症状加重，甚至不得不中断放疗，使患者失去积极治疗的机会。因此，应用外科治疗解决LM交通性脑积水对于缓解患者症状、增加放疗的耐受性起着重要的作用。LM交通性脑积水的姑息性手术主要包括脑室腹腔分流术（ventriculoperitoneal shunt，VPS）、脑室外引流术（external ventricular drainage，EVD）、腰大池外流引术（lumbar cistern drainage，LCD）、腰大池腹腔分流术（lumbo-peritoneal shunt，LPS）等。2012年日本的Mitsuya等[19]采用EGFR-TKI，VP分流术和放射治疗4例肺腺癌LM患者。4例患者中2例有颅内压升高，1例表现为癫痫，另1例表现为截肢性共济失调。诊断LM后的平均生存时间为9.0个月，所有患者均死于LM。4例患者在VP分流后无腹膜转移癌或腹膜感染发生。作者认为：EGFR-TKI，VP分流和放射治疗的三联疗法可改善肺腺癌LM患者的预后和症状。韩国三星医学中心[20]回顾性分析了2001-2009年经脑脊液细胞学证实为LM诊断的149例NSCLC患者的临床特征和预后因素。95％（135/149）患者的病理组织学为腺癌，17.4％（26/149）在肺癌初诊时即诊断为LM。全组患者LM诊断后的总生存期为14周（95％CI:12-16）。结果表明，更积极的治疗策略（包括鞘内化疗，WBRT、EGFR-TKI和VP分流术的使用）可能会改善LM中体力状态较好、初始CSF蛋白和WBC计数低的NSCLC患者的临床结局。该研究中，接受VP分流术的患者达23例（15.4%），研究者虽然没有详述这些患者的手术与放射治疗的详情，但其预后分析结果支持包括VP分流术在内的联合治疗对于改善患者生存有着重要作用。Murakami等[18]评估了11例接受LPS和VPS的LM患者分流手术后1个月的神经系统状况和治疗效果。治疗前的中位KPS为40分。8例（73％）行VPS,3例（27％）行LPS。术后有9例患者的神经系统症状得到改善，8例头痛的患者中有88％（7例）头痛得到缓解，另有一些病人表现为恶心呕吐消失、意识和认知改善以及共济失调缓解等。患者的中位KPS从40分增至60分，诊断为LM后的中位OS和分流手术后的中位OS分别为3.9（3.5-6.3）个月和3.3（2.9-5.7）个月。所有患者均无术后感染发生。由此作者得出结论：LM相关脑积水的分流手术是缓解症状，特别是减轻严重头痛的有效的姑息性手术选择，有助于改善LM患者的生活质量（Quality of Life，QOL）。但是作者同时认为，对于一般情况不佳和/或KPS小于30分的患者，分流手术可能不会改善患者的预后，并不建议进行。这为临床上筛选手术患者提供实践经验。2019年Mitsuya等[21]更新了该团队的研究数据，患者数量增至31人， 13例行VP分流术，18例行腰大池-腹腔分流术。脑脊液分流术使90.3％的患者的症状得到了快速改善。31例患者的中位OS为4.5个月，ECOG PS≤2的患者LM诊断后的中位OS为7.7个月，显著高于PS=3或PS=4的患者（4.4 vs.1.5个月；p<0.001）。在接受或不接受放射治疗的患者中，未观察到中位OS的显著差异（4.8 vs.4.0个月，p=0.739）。通过Cox回归进行的多变量分析显示，诊断LM时PS=1-3、颅外疾病控制和分流后应用EGFR-TKI治疗是有利的预后因素。全组中有1例患者（3.2％）观察到术后症状性腹膜癌变，VP分流后有2例（6.5％）发生感染。作者认为，对于肺腺癌LM相关脑积水的患者，CSF分流可能是一种安全有效的治疗策略。在分流手术后患者的PS评分迅速改善，有利于后续EGFR-TKI等治疗的顺利进行。脑脊液分流术是缓解LM患者严重头痛以及无法控制的颅高压的有力工具。在分流方式的选择上，对于病情较差的患者，腰大池-腹腔分流术可能更好，因为相比VP分流术，其损伤小、手术时间短，感染风险可能更小，而且创口在照射野外也更有利于全脑放疗的进行。除了分流术及外引流术，置入脑室内储液器即Ommaya囊也是一种针对LM相关脑积水的手术治疗。Ommaya囊可以用于LM的鞘内化疗，在颅高压的情况下，也可以通过Ommaya囊抽取脑脊液来降颅压，另外，也可方便地进行脑脊液实验室指标的监测[22]。目前有报道通过Ommaya囊鞘内注射培美曲塞治疗肺腺癌脑膜转移，以及注射曲妥珠单抗治疗乳腺癌脑膜转移的案例报道，但其安全性及有效性仍需进下一步研究来评估。Jung[23]等人的一项研究探讨了手术治疗脑积水在LM预后中的意义，发现与未手术患者相比，经过手术治疗的脑积水患者的总生存期有所改善（中位时间为5.7个月和1.7个月），笔者认为原因是分流手术缓解了颅高压，提高了患者的放疗耐受性，使得全脑放疗得以顺利进行，但遗憾的是结果未达到统计学意义。
关于LM相关脑积水手术人群的选择，除了患者的一般体力状态，有研究认为，对于伴有严重头痛和恶心呕吐症状的患者行分流术可能会受益最大，而对于那些认知下降的患者，症状却不太可能改善，可能适用更保守的方法[22]。
5、展望
LM的疗效取决于放疗等局部治疗方式和全身治疗的有效结合，在临床工作中，我们应考虑患者的临床表现、肿瘤的组织学和分子特征、颅外转移的情况以及之前的肿瘤治疗方案，来使用不同治疗的组合治疗方案。放射治疗是LM治疗中不可或缺的重要治疗手段，根据患者的具体情况选择合适的治疗方案有助于改善患者的生存并提高其生活质量。
主编评语·蔡林波教授
由于近年来恶性肿瘤患者生存期的延长和现代诊断技术的提高，脑膜转移癌的诊断率不断增加，但目前仍无标准方案的治疗，尤其对于放射治疗在脑膜转移癌治疗中的作用仍有争议。本文通过综述全脑放疗、全中枢放疗、局部放疗等各种放疗方式治疗脑膜转移癌的相关研究，让读者对脑膜转移癌放射治疗的进展和争议有了更加清晰的认识，为探索脑膜转移癌的最佳治疗方式提供了证据。
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专题预告
李娟：髓母细胞瘤分子分型的演变
☞王辉：胶质母细胞瘤免疫治疗新进展
☞山常国：分子分型与分子病理指导下的脑质瘤诊疗进展
☞杨艳莹：原发中枢神经系统淋巴瘤的放疗进展
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