采访 | 储旻华
撰文 | 程昊红
百济神州共有60个以上的临床试验在进行中，其中26个为注册性临床试验，包括17项Ⅲ期注册性临床试验。 两大自主研发核心产品PD-1抗体替雷利珠单抗、BTK*制剂抑**泽布替尼均已经在国内分别提交共计四项适应症的上市申请，并获得受理，正在审评流程中。
日前，一份有关百济神州的做空报告在业内引发了众多议论。作为首家美国和香港两地上市的本土创新药企，百济神州核心产品的进度、研发投入、研发策略与后续研发管线的布局，显然一直是业界关注的焦点。近日在厦门举行的CSCO会议上，百济神州公布了PD-1抗体替雷利珠单抗多项临床数据，并有多位高管接受采访，介绍了公司产品新的进展，也部分回应了业界的疑问。
广泛全球临床研究布局推高费用
百济神州的研发费用可以说是业内此次关心的焦点之一。
“公司的研发费用虽然相比国内一些公司更高，但实际上，这个费用跟国际上的同类公司相比，并不算高。”百济神州高级副总裁，全球研究、临床运营和生物统计暨亚太临床开发负责人汪来在采访中表示，临床费用的水平与公司正在开展广泛的全球临床试验有关。
百济神州的临床布局非常广泛，据了解，公司目前共有60个以上的临床试验在进行中，其中26个为注册性临床试验，包括17项Ⅲ期注册性临床试验。
随着全球临床研究、尤其是较多Ⅲ期研究的开展，特别是头对头临床研究的推进，均会带来较高的成本。据汪来介绍，百济神州自主研发的BTK*制剂抑**泽布替尼正在开展两项与伊布替尼头对头的临床研究，试验中需要购买伊布替尼作为对照药物，一个患者一年的费用大约为10万美元，而患者的用药周期通常较长，尤其在慢淋或者小细胞淋巴瘤当中，患者用药时间可能达3~4年，因此，每个患者光是药物成本可能就达到几十万美元。
那么，为何百济神州要选择开展如此昂贵的全球头对头Ⅲ期研究？
对此疑问，汪来回应，百济神州的BTK*制剂抑**泽布替尼并非该领域的first-in-class即首创药物，通常来说，first-in-class的产品只需证明比现在的标准治疗方案好即可。作为后来者，想在国际市场上打出一片天地，就需要证明自己的产品比同类的药物更好，即成为best-in-class。公司前期已经积累了很多数据，临床数据上显示的优越性使公司对泽布替尼有充分的信心，之所以选择开展头对头的全球临床试验，这是百济神州未来在全球进行商业推广以及推动中国制药走向世界、必须打的一场硬仗。
后入场PD-1如何参与竞争
事实上，百济神州两个自主研发的核心产品PD-1抗体替雷利珠单抗、BTK*制剂抑**泽布替尼均已经在国内分别提交共计四项适应症的上市申请，并获得受理，正在审评流程中。四项适应症包括：替雷利珠单抗针对复发/难治经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）和局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）；泽布替尼针对复发/难治套细胞淋巴瘤（R/R MCL）和复发/难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（R/R CLL/SLL）。
这两个产品何时上市、竞争策略如何、海外如何布局，显然对公司下一步发展有举足轻重的作用。尤其是在国内市场已有4个PD-1产品上市，赛道拥挤，替雷利珠单抗未能占据先发优势的情况下如何参与竞争，自然备受关注。
据百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨介绍，替雷利珠单抗有望在今年年底前获批，泽布替尼预计明年上半年可获批。另外，泽布替尼在今年年初获得美国FDA突破性疗法认定，其针对MCL的新药上市申请近期也获FDA受理，且获得优先审评资格。可以预见，泽布替尼在美国的审批流程可能得到快速推进，距离上市业已不远，一旦成功获批，或将是中国制药史上首个在FDA获批上市的中国自主研发抗癌新药。
谈到两款核心产品竞争的策略，汪来表示，对于泽布替尼，公司的思路很清晰，以数据说话，证明产品的best-in-class潜力。目前，泽布替尼已经启动4项全球性的Ⅲ期临床试验，包括2项头对头临床研究，还有5项Ⅱ期的注册性临床试验正在进行中。
而对于竞争更为激烈的PD-1单抗领域，在采访中，百济神州大中华区首席商务官吴清漪表示，PD-1市场的竞争可以分为三个阶段：“第一阶段是各家公司在拼速度；第二是在中期，各家公司拼商业运营能力；到最后，还是会回归到产品本身的竞争。”
就百济神州的替雷利珠单抗来说，产品本身有两个重要的竞争策略与差异点。
一方面，在分子结构的设计上，据汪来介绍，替雷利珠单抗在设计中通过Fcγ段的结构改造，避免了巨噬细胞对T细胞的吞噬，防止其影响肿瘤*伤杀**作用，从而可能带来更强的活性。目前，已有的数据显示，在巨噬细胞较为丰富的霍奇金淋巴瘤中，替雷利珠单抗的CR（完全缓解率）高达62.9%，较其他PD-1产品在同一瘤种中的数据高了2~3倍，这跟临床前的假设是吻合的。
另一策略则是在布局广度上。“替雷利珠单抗的战略重点在中国，而中国PD-1市场未来的竞争，不光是比拼谁先进入市场，关键在于你的布局有多广、能否拿到更多适应症，覆盖更多瘤种，以及能多快进入医保、扩大患者用药。”汪来表示。
目前，替雷利珠单抗已启动15个注册性的临床试验，包括11个Ⅲ期临床试验、4个Ⅱ期的注册性临床试验，同时也在一些联合疗法中进行探索。
据汪来介绍，替雷利珠单抗在中国PD-1竞争最重要的几大瘤种中均有布局。如在肺癌领域，替雷利珠单抗已经启动了3项Ⅲ期临床试验，均已完成了入组。且在非小细胞鳞癌中，替雷利珠单抗是国内第一个完成Ⅲ期临床试验入组的PD-1。而在肝癌中，替雷利珠单抗有1项Ⅱ期单臂临床试验已经完成入组，针对一线的Ⅲ期临床试验应该也会很快完成入组。此外，在国内高发的食管癌和胃癌方面，替雷利珠单抗有3个针对食管癌的Ⅲ期临床试验进行中，1个针对胃癌的Ⅲ期临床试验进行中。
商业化进程与后续产品线布局
随着泽布替尼与替雷利珠单抗逐步接近商业化阶段，两个产品上市后的表现，将进一步检验百济神州商业运作能力。
谈到百济神州商业运营特点，吴清漪表示，目前百济神州已建立起600多人的商业团队，组建了较全面的、职能分工明确的部门，包括商业团队、中央准入、区域准入团队，以及配合新产品上市建立起的运营及内部培训团队。销售团队中多数的人员来自外企，整个销售团队以及管理层都在肿瘤领域拥有非常丰富的经验。尤其是随着凯素Abraxane、瑞复美和维达莎三个在售产品的广泛铺开，也帮助团队进行了很好的磨合、实践，为后续产品的上市积累了宝贵经验。
除了核心产品进度，整体产品线的布局也是评价公司研发实力的关键。
据了解，百济神州目前有10款处于临床阶段的药物，7个为自主研发，3个来自引入。
汪来表示，引入部分在研产品是出于对整体管线布局的考量——能否与公司自有的产品管线形成互补与协同。比如，引入产品之一sitravatinib是一款激酶*制剂抑**，不仅抑制VEGFR，还能抑制其他的一些激酶家族，它对肿瘤的免疫微环境能发挥非常大的作用，目前一些临床数据显示，其具备成为best-in-class的潜力。sitravatinib前期在和opdivo的联合中，展现出了比较好的效果，在一些单药使用O药治疗失败的患者中，展现了将近20%的有效率。此外，公司与Zymeworks合作，引入ZW25、ZW49，则是对公司在乳腺癌方面的布局上有很大的帮助。
除了推进现有管线药物的开发版图，百济神州还在进行更早期的研发，包括临床前和基础研究方面，不断加强布局。今年7月，百济神州在苏州正式成立了研究院，重点推动转化医学方面的工作。汪来表示：“百济神州在临床前研发方面，花了很多力气，我相信在未来的几年中，百济神州会交出一份满意的成绩单。”
责编 | 姚嘉
第二届生物统计高峰论坛
总第875期
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