在本号前期《说说鱼油降血脂效果》中说到纯EPA鱼油降低甘油三酯的效果。高血脂，尤其是高甘油三酯，越来越成为令人困扰的健康问题。血甘油三酯水平≥1.7mmol/L即意味着高甘油三酯血症，提示心血管代谢性疾病风险增加。大部分高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平>2 mmol/L。如果高甘油三酯血症患者甘油三酯水平>10 mmol/L并伴有空腹乳糜微粒血症，可被认为是患有家族性乳糜微粒血症综合征。后者会导致更高的急性胰腺炎发病率、更高的心血管疾病风险。
这里介绍一个潜在的、未来很有希望用于临床的、专注于降低甘油三酯的新药——Olezarsen。Olezarsen最初被称为APOC-III-L-Rx。APOC-III-L-Rx是一种N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结合的反义寡核苷酸，靶向肝脏载脂蛋白C-Ⅲ（APOC3） mRNA，以选择性地抑制载APOC3的合成。APOC3是富含甘油三酯的脂蛋白代谢的关键调节剂。降低APOC3有助于降低血甘油三酯水平。
2016年1月开始1期临床试验，纳入空腹血甘油三酯≥1.02 mmol/L 或者≥2.26 mmol/L健康志愿者，皮下注射不同剂量类型的APOC-III-L-Rx，评价其安全性和药代动力学等。该临床1期试验于2018年5月结束，结果见多剂量组甘油三酯降低了73%，同时低密度脂蛋白胆固醇降低了17%，且高密度脂蛋白胆固醇升高了51%（这点优于前期介绍的鱼油）。APOC-III-L-Rx不同剂量注射下耐受性良好，没有肝肾功能损害，也没有出现血小板降低。
后来APOC-III-L-Rx被称为ISIS 678354、Olezarsen，并于2017年12月开始进行2期临床试验。该试验纳入空腹血甘油三酯≥2.26 mmol/L并≤5.65 mmol/L，且患有冠心病、脑卒中或周围血管疾病的患者，皮下注射不同剂量类型的ISIS678354，评价其疗效。该临床2期试验于2020年11月结束，结果见 每周注射10mg Olezarsen或每4周注射50mg Olezarsen，可以使得甘油三酯降低60%。最后有91%的受试者甘油三酯回归到正常水平。 注射不同剂量Olezarsen下均未见肝肾功能损伤和血小板的降低。最常见不良反应是注射部位的轻度红斑。
注射Olezarsen同时可以降低极低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。但也看到每周注射10mg 注射Olezarsen增加了低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。研究认为LDL-C水平的升高可能与部分受试者注射Olezarsen时同时停用其他降脂药物有关。
目前，正在进行CORE和BALANCE 3期临床试验：分别给予严重高甘油三酯血症患者和家族性乳糜微粒血症综合征患者每月皮下注射50-80mg Olezarsen，评价Olezarsen疗效。
值得一提的是，Olezarsen是美国Ionis Pharmaceuticals公司研究的第2种降血甘油三酯的药物。第1种药物为volanesorsen，一种非结合的APOC3*制剂抑**。接受volanesorsen治疗的患者平均甘油三酯水平可降低77%，显著降低急性胰腺炎的发病率。基于此，2019年5月，volanesorsen在欧洲被有条件批准用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征。
然而，与Olezarsen相比，volanesorsen存在的缺陷有：家族性乳糜微粒血症综合征可能引起血小板减少，而volanesorsen可能会加剧血小板减少；volanesorsen每月剂量达到1200mg，相对Olezarsen每月剂量为50mg。也就是说与 volanesorsen相比，Olezarsen 可通过较低剂量和体积注射以及较少给药频率的优势来提供更高的安全性和耐受性。
个人认为以目前临床试验结果来看，Olezarsen降甘油三酯效果显著，几乎未见副作用；并且，每月皮下注射1次的给药方式比较友好。后续如果被批准用于临床，会形成对贝特类和烟酸类等传统降甘油三酯药物以及高纯度鱼油的降维打击。
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N-acetyl galactosamine-conjugated antisensedrug to APOC3 mRNA, triglycerides and atherogenic lipoprotein levels. Eur HeartJ 2019.
Apolipoprotein C-III reduction in subjectswith moderate hypertriglyceridaemia and at high cardiovascular risk. Eur HeartJ 2022.