立体定向放疗配合热疗及索拉非尼治疗复发及转移性肝癌的疗效分析
原发性肝癌（hepatocellular carcinoma ,HCC)）是临床上常见的恶性肿瘤之一, 大多数患者就诊时已无外科手术指征，即使能进行外科手术切除，术后70％以上的肝癌患者可发生肿瘤复发或远处转移[1]；介入疗法虽已被公认为治疗不能手术切除和术后复发肝癌的首选方法，但肝癌介入治疗后由于肝肿瘤双重供血的特点,所以复发、转移问题仍未解决，影响了其远期疗效[2]。由此可见，肝癌复发和转移是影响患者获得长期生存的重要因素。为探讨肝癌治疗复发及转移病人的治疗，我科自2007年8月至2009年8月对复发及转移性肝癌行立体定向放疗配合热疗，部分病例同时配合索拉非尼治疗。现分析其治疗效果。
1 资料和方法
1．1病历资料：自2007年8月至2009年12月，收治71例肝癌治疗后复发及转移病人。男41例，女30例，年龄21～76岁, 中位年龄53岁。病理证实52例，采用PET-CT等影像学检查方法并结合AFP诊断19例。诊断标准符合2001年9月广州第八届全国肝癌学术会议“ 原发性肝癌的临床诊断与分期标准” [3]。按随机分组设计分为2组，A组：39例行γ -SBRT配合热疗；B组：32例γ -SBRT配合热疗及索拉非尼治疗。具体病例资料见表1。
表 1. 复发及转移性肝癌病例资料
项目 A 组（例） B 组（例） X2值 P 值
性别 0.062 0.805
男 22 19
女 17 13
年龄 1.281 0,262
范围 21～76 22～73
中位值 58 52
Child-Pugh 分级 0.017 0.896
A 级 25 21
B 级 14 11
C 级 0 0
甲胎蛋白(AFP) 0.213 0.646
> 500μg／L 12 8
20 ～500μg／L 17 15
< 20μg／L 10 9
既往治疗情况 0.089 0.766
手术 23 19
介入 16 13
病灶最大径（X） 0.124 0.726
X﹤5cm 21 18
X ≥5cm,﹤10cm 13 11
X≥10cm 5 3
病灶个数 0.002 0.967
单病灶 23 19
双病灶 11 9
3 个病灶及以上 5 4
复发或转移部位 0.107 0.745
肝内 23 20
肺 9 7
腹膜后 4 3
骨 3 2
临床表现 0.182 0.671
腹部不适或疼痛 20 17
骨疼痛 5 3
1．2 γ -SBRT 治疗方法：采用 OUR-QGD 型立体定向体部γ 射线立体定向放射治疗系统。治疗的病人仰卧或俯卧于三维立体定位床中，负压袋放置于定位床中，将真空袋抽真空固定病人躯体，采用 CT 模拟定位， 3～5 ｍｍ层距扫描病灶区域，记录 N 型尺值、重复定位尺值及患者体表标记点的 X、Y、Z 坐标参数并仔细核对, 之后将获得的图像资料和相关数据传输至治疗计划系统（TPS）进行三维重建, 勾画肿瘤靶区及计划靶区; 用 50％～65％等剂量线包绕计划靶区；剂量 3.0Gy～5.0Gy／次，治疗次数为 10～13 次，处方总放射剂量给予36.0Gy～50.0Gy；每日或隔日治疗。71 例病人均给予 γ -SBRT 治疗。
1.2 热疗方法：采用长春迈达公司生产的内生场热疗机（Ⅱ型）进行热疗。该热疗机采用两组电磁波，频率为40. 68 MHz、35. 70 MHz，单机最大输出功率1200W, 加热深度可达20cm以上, 具有八点测温仪、一针多点测温传感器, 采取耳道、肛门等腔隙测温（无创测温）,测温系统误差±0.20C 。每次热疗在γ -SBRT治疗后4 h 内进行, 每次治疗维持温度41.5～44.50, 共1 小时；2次/周, 共4～6次。71例病人均给予热疗。
1.3 索拉非尼治疗方法：32例病人在γ -SBRT治疗前1周开始服用索拉非尼，400mg/次, 每日2次，间隔12 小时, 进食１小时前或进食2小时后服药；连续不间断用药至少8周，如出现Ⅲ/Ⅳ 级限制性毒副作用, 酌情剂量减半或停药。
1.4 观察指标：γ -SBRT后每3个月进行疗效判定，指标为：①病灶缓解：完全缓解（CR）为肿瘤完全消退至少4周以上，无新的病灶出现；部分缓解（PR）为肿瘤消退≥50%，至少维持4周且无新的病灶出现；无变化（NC）为肿瘤消退<50%或增大<25%；病变进展（PD）为肿瘤增大≥25%或出现新的病灶。②局部控制率及生存率。③γ -SBRT及索拉非尼不良反应。药物不良反应参照美国国家癌症研究所通用不良反应评定标准第三版( NCI-CTCAE version 3)，分0～4级。
1.5 随访与统计学处理：随访自 γ -SBRT 治疗结束开始，截止至 2012 年 12 月 31 日。随访
率 95.8%，失访 3 例，其中单纯 γ -SBRT+热疗组 2 例，γ -SBRT+热疗+索拉非尼组 1 例，均
按死亡人数计算。采用 Kaplan Meier 法计算生存率.
2 结果
2．1 近期疗效：γ -SBRT 治疗结束后 3 个月复查 CT 或 MRI ,影像学结果显示总的有效率为
83.1%(59/71)。γ -SBRT+热疗组的有效率为 79.5%，低于 γ -SBRT+热疗+索拉非尼组 87.5%,
相差不显著（X2=0.804,P=0.37）。结果见表 2
表 2. 各组的影像学复查结果
分组 例数 CR PR NC PD 有效率
A 39 9 22 5 3 79.5%(31/39)
B 32 8 20 3 1 87.5%(28/32*
合计 71 12 24 8 4 83.1%(59/71)
2．2 局部控制率：A 组的 1 年、3 年局部控制率分别为 41.0%（16/39），18.0%(7/39)）；γ-SBRT+
热疗+索拉非尼组的 1 年、3 年局部控制率分别为 56.3%(18/32)、28.1%(9/32)。经卡方检验两组局部控制率相差不显著（X2=1.034,P=0.309）。
2.3 总生存（OS）、无进展生存（PFS）：A 组的 1 年、3 年 OS 分别为 41.2％、17.9％,1、3 年 PFS 分别为 38.4%、15.4%；B 组的 1 年、3 年 OS 分别为 62.5％、28.1％，1、3 年 PFS
分别为 59.4.%、25.0%。经 Log Rank (Mantel-Cox)检验两组的 OS、PFS 相差显著（OS：X2=3.899,P=0.048；PFS: X2=4.092,P=0.043）。
2.4 生存质量改善情况：γ -knife治疗后3个月内，γ -knife+热疗组，腹部不适伴疼痛的改善率75.0%（15/20）, 骨疼痛的改善率80.0%（4/5）; γ -SBRT+热疗+索拉非尼组, 腹部不适伴疼痛的改善率82.4%（14/17,）, 骨疼痛的改善率66.7%（2/3）;两组比较，差别无显著（腹部不适伴疼痛：X2=0.293,P=0.588；X2=0.178,P=0.673）。
2.4 不良反应： 治疗期间病人出现不同程度的乏力、食欲不振、恶心等症状；Ⅰ＋Ⅱ级急性骨髓抑制发生率分别为γ -SBRT+热疗组为20.5％（8／39），γ -SBRT+热疗+索拉非尼组为28.1％（9／32），两组比较,差别无显著（X2=0.559,P=0.455）；给予对症治疗后恢复正常。
γ -SBRT+热疗+索拉非尼组出现手足综合征16例(53.1% )、高血压9例( 28.1%)、肝功能损害3例(9.4%), 所发现的毒副反应中3级不良反应3例(9.4%), 出现在用药6周以上,给于停药并对症治疗,无4级不良反应;其余均为1或2级, 酌情剂量减半,并采取相应治疗措施。
3．讨论
肝癌患者接受手术、肝移植、消融等根治性治疗后，每年有15%～20%的病人出现术后复发，累计5年复发率可高达80%～90%， 对于肝癌术后复发的病人一般采用采用再次手术切除、局部消融治疗、介入、放疗等方法，但再次手术后出血、感染、肝功能失代偿等并发症发生率较高（6.2%-68.2%）［4］，手术风险较大（术后死亡发生率为0-8.5%）［5］，而射频治疗治疗有残留、局部复发率高， 且存在自限性腹腔出血、胆瘘、气胸、出血、脓肿、皮肤灼伤等多种不良反应[6]。立体定向放射治疗是近年发展起来的新的放射治疗手段，具有更好的适形度和更高的局部放射剂量，从而提高了疗效，降低了并发症［7］。Kwon等报道对42例肝癌患者行立体定向放疗，放疗剂量30-39Gy/3f，中位随访29月，1年和3年无进展生存率分别为72%和68%[8]。
但由于受照射区域外有播散及区域转移的风险，而提高放射剂量和增大放疗面积又可能导致放射性肝损害，所以放疗联合其他治疗方式能够减轻副反应，提高疗效，常见的联合治疗方式有介入、热疗和靶向治疗，热疗通过增加血流改善组织氧供，进而增加组织放疗敏感性，此外实验证实热疗导致的细胞蛋白变性，能够阻碍放射性DNA 损伤的修复，这成为热疗联合放疗产生协同增效的最重要机理[9]，靶向药物联合放疗近年来逐渐得到应用，索拉非尼是目前唯一被证实能够延长进展和转移性肝癌的总生存时间(OS) 的靶向治疗药物，索拉非尼的Ⅲ期临床试验(SHARP)共入组602例晚期肝癌患者,肝功能分级(Child一Pugh)评分*级A**,未接受其他治疗,随机分为索拉非尼组(400mg/次,2次/d)和安慰剂组,结果显示,治疗组与安慰剂组的中位OS分别为10.7个月和7.9个月，风险比为0.69（95%CI: 0.55 ～ 0.80，P ＜0.01）[10]。多个研究发现索拉非尼能够增加放疗敏感性，KUO等观察了放射与索拉非尼对人类结肠癌细胞HT29(HT29/tk-iuc)的作用,结果表明,放射加索拉非尼具有协同细胞毒性,增加细胞凋亡,放射诱导的NF-κ B活性被抑制，而核转录因子κ B（NF-κ B）高表达与放疗抗拒有关[11]，Suen等使用放疗联合索拉非尼处理结肠癌动物模型和细胞系,发现索拉非尼对体外培养细胞生长无明显抑制,也不增加放射的敏感性,动物实验则发现协同抗肿瘤效应,提示索拉非尼可以抑制肿瘤细胞增殖和干扰肿瘤血管生成,是索拉非尼与放疗协同作用的基础[12]，Yadav等通过研究头颈鳞癌细胞动物试验和细胞实验,发现索拉非尼联合放疗明显抑制细胞克隆形成、迁徙和侵袭,抑制VEGF介导的血管生成,提示索拉非尼可克服肿瘤的放射抵抗,认为其与放疗协同作用的机理如下：(l)索拉非尼可以靶向抑制Ras/Raf/MAPK和VEGFR等信号通路,这些信号传导通路在放疗时被激活;(2)索拉非尼通过使肿瘤组织血管正常化,增加氧效应,因而增加放疗敏感性;(3)索拉非尼促进细胞周期同步化,有利于放疗产生细胞毒性*伤杀**作用,减少不敏感期细胞数[13]。
放疗联合索拉非尼治疗肝癌目前研究较少，复旦大学的 WEN YU观察了放疗联合索拉非尼对于肝癌细胞系和裸鼠种植瘤的影响，发现索拉非尼能够选择性抑制辐射诱导的血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）活化和下游细胞外信号调节激酶（ERK）通路，诱导DNA损伤，抑制DNA修复能力，减少辐射激活的NF-κ B活性和增加辐射诱导的细胞凋亡，放疗前使用索拉非尼能够增加裸鼠移植瘤对于射线的敏感性，而放疗后使用索拉非尼能够减少亚致死损伤的修复能力[14]，目前国内外尚未开展关于采用立体定向放疗联合索拉非尼及热疗治疗复发及转移性肝癌的临床报道，我们对γ -SBRT + 索拉非尼+热疗组和γ -SBRT 组+热疗组进行了临床对照研究，发现γ -SBRT + 索拉非尼+热疗组治疗有效率、局部控制率均高于γ -SBRT 组+热疗组，但差异无统计学意义，考虑需进一步加大样本量数据，在总生存期及无病进展生存期方面γ -SBRT + 索拉非尼+热疗组显示出治疗优势，我们采用在治疗前一周开始给予索拉非尼治疗后持续8周的治疗方案，符合基础研究的提示：放疗前使用索拉非尼能够增敏，放疗后继续使用能够减少肿瘤细胞的修复能力，在治疗的不良反应方面，乏力、食欲不振、恶心等症状及Ⅰ＋Ⅱ级急性骨髓抑制发生率两组无显著差别，但γ - SBRT + 索拉非尼 +热疗组出现手足综合征、高血压、肝功能损害的不良反应较多，主要为索拉非尼的不良反应，多数为1、2 级轻度反应，对症治疗后均能完成治疗过程; 对于3度的不良反应要停药，并积极治疗。
立体定向放疗联合热疗治疗复发转移肝癌是目前常见的治疗方式，我们在此基础上联合索拉非尼进行治疗方式的探索，发现联合索拉非尼能够进一步提高生存获益，并没有增加严重不良反应的发生率，是复发转移肝癌患者比较有效的治疗方式，但由于样本量较少，在治疗有效率、局部控制率方面尚需进一步研究。