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淋巴瘤患友家属“花落么么”提问：
妈妈大概三个月前发现了颈部肿块，一个星期前切除。今天妈妈的结果出来了，是弥漫性大B细胞瘤，PET-CT显示没有别的异常，妈妈身体现在挺健康，颈部肿瘤切除后没有别的特别不适。
在口腔科做手术，主治医生说他的亲人也是类似的淋巴瘤，花费10万以内且预后不错。但下午有个血液科的医生来说，只能化疗不能放疗，需要二三十万的治疗费用，不能完全治愈。弥漫性大B细胞的治疗真这么困难吗？目前我妈的身体状况还行，为什么说不能完全治愈只能缓解？
01
什么是弥漫性大B细胞淋巴瘤
淋巴瘤是一种血液系统肿瘤。
淋巴细胞是人体免疫系统的一部分，它在淋巴系统中四处游走，抗击疾病。淋巴瘤由称为淋巴细胞的细胞形成。淋巴细胞有三种：B细胞、T细胞和自然*伤杀**（NK）细胞。
淋巴瘤有很多不同的类型，弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种非霍奇金淋巴瘤(NHL)。这是一种B细胞癌。B细胞经过许多阶段转化为能抵抗疾病的细胞。
作为一种最常见的非霍奇金淋巴瘤，弥漫大B细胞淋巴瘤约占30%～40%，在亚洲国家一般超过40％。2011年我国一项汇总24个中心10002例的研究指出，弥漫大B细胞淋巴瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的45.8％，占所有淋巴瘤的40.1％[2]。
图源[1]
与其他淋巴瘤相比，弥漫大B细胞淋巴瘤生长迅速（高级别），癌细胞经常在淋巴组织中积聚。患有癌症的淋巴结可能变得很大，很容易感觉到，可累及淋巴系统外的身体部位。
为啥叫弥漫大B细胞淋巴瘤？它是由异常的B细胞发展而来，异常的B细胞比正常的B细胞“块头大”，而且，在显微镜下，异常B细胞是弥散分布的，而不像有些淋巴瘤细胞那样聚集在一起。
02
选择治疗方案，指南这样说！
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）虽是一种侵袭性淋巴瘤，但不要被吓退。还是有近50%的DLBCL患者在接受一线治疗后治愈。
过去DLBCL的治疗以化疗为主，同时联合放疗和手术综合治疗。接受蒽环类等药物的联合化疗后，约1/3的患者生存期有5年以上。利妥西单抗联合化疗方案的出现，进一步明显提高了DLBCL患者长期生存率[1]。
注：南方医科大学南方医院侵袭性血液内科副主任医师蒋玲介绍，B细胞淋巴瘤属于中度和高度恶性的B细胞淋巴瘤，此类淋巴瘤侵袭性较强，进展较迅速，在疾病发生发展过程中可侵犯全身多个器官和部位。
具体治疗方法如下：
诱导治疗
弥漫大B细胞淋巴瘤确诊后，首先接受的诱导治疗。诱导治疗的目标是持久的完全缓解以期根治。诱导治疗通常包括：化疗和免疫治疗 [2]。
化疗联合靶向治疗是基础治疗，这种联合治疗被称为化学免疫疗法。
目前国际指南推荐R-CHOP方案为标准的一线治疗（诊断后的初始治疗方案）[3]。
R：利妥昔单抗RTX
C：环磷酰胺CTX
H：阿霉素（多柔比星）ADM
O：长春新碱VCR
P：泼尼松Pre（强的松）
其中3种药是化疗药，属于不同类型药物。
- 环磷酰胺 ：烷化剂。在肝脏中转化为相应的代谢产物后，与癌细胞DNA结合并抑制DNA和RNA的合成，阻止肿瘤生长。属于细胞周期非特异*药性**物。
- 阿霉素 ：蒽环类药物，可抑制RNA和DNA的合成，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异*药性**物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。
- 长春新碱 ：植物生物碱。使肿瘤细胞停止在有丝分裂中期，不能进行进一步的分裂，诱导肿瘤细胞的凋亡。
其他两种药物不是化疗药物：
- 利妥昔单抗 ：一种靶向药。大约90%的非霍奇金淋巴瘤是由不正常的B细胞引起[5]。
利妥昔单抗附着在称为CD20的B细胞表面蛋白上，它标记B细胞，这样人体的免疫系统就能发现并摧毁它们。它们也可能直接杀死B细胞（正常的B细胞表面也有CD20抗原，也会被清除，但大多数正常细胞不受影响）[7]。
- 泼尼松 是一种皮质类固醇（糖皮质激素）。有抗炎、抗过敏和免疫抑制的作用。
- 具体作用如下：
1.对淋巴瘤细胞有毒性。
2.缓解炎症反应。
3.减轻过敏症状。患者在化疗后出现药物过敏，如全身皮疹、瘙痒等，或靶向药物
和免疫药物治疗中出现过敏反应，可口服醋酸泼尼松进行脱敏治疗。
4.对化疗引起的间质性肺损伤的预防和治疗。
R-CHOP方案和RCDOP方案治疗DLBCL后，间质性肺炎的发生率分别为2.60%和28.95%[8]。泼尼松可有效改善肺部功能，提高生活质量。
这个方案中包括静脉滴注的化疗药物和口服药物。治疗顺序为：先静脉滴注利妥昔单抗，第二天静脉滴注环磷酰胺、阿霉素，静脉推注长春新碱，同时口服泼尼松5天。
初期患者可以化疗4-6个周期；晚期的患者应化疗6-8个周期。RCHOP方案能够治愈60%以上的DLBCL患者[6]。
从不良反应来看，靶向药物利妥昔单抗(美罗华)和泼尼松的骨髓抑制不太严重，阿霉素有心*毒脏**性、长春新碱有神经毒性、环磷酰胺有性腺抑制和出血性膀胱炎等不良反应。总体来说，R-CHOP方案效率高且毒副作用相对较低[9]。
免疫调节剂
免疫调节剂是调节细胞免疫和体液免疫功能的药物。来那度胺是一种免疫调节剂，增加T细胞和自然*伤杀**细胞的数量和活性，有时用于治疗或预防DLBCL复发。来那度胺可与利妥昔单抗或塔法昔他单抗(tafasitamab-cxix)合用。
靶向治疗
靶向药能阻碍癌细胞特有的生长过程，对正常细胞的伤害小于化疗。
- 激酶*制剂抑**
激酶是控制许多细胞功能的关键酶，其中一些能控制细胞生长、分化和凋亡。异常的激酶活动会触发不适当的信号传导以及不可控的细胞生长，引发癌症。
激酶*制剂抑**能控制或延缓某些癌症中的肿瘤生长。伊布替尼是一种细胞内的激酶*制剂抑**，抑制癌细胞复制和转移所需的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的活性，发挥抗癌作用，减少新的癌细胞生成。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号通路中的关键蛋白分子，参与B细胞的增殖、运输、趋化和黏附，在恶性肿瘤中广泛表达。
- XPO1靶点的药物
核输出蛋白1（Exportin 1， XPO1）是最重要的核运输蛋白受体，主要负责一些肿瘤抑制因子和生长调节因子的核输出。大量的研究发现，在特定的肿瘤细胞中，XPO1过量表达，并导致多种抗凋亡蛋白发生紊乱，从而促进肿瘤的发生发展。因此，靶向XPO1的核质运输机制是治疗癌症的有效靶点。
ATG-010（selinexor）是选择性核输出*制剂抑**口服抗癌药物，机制是通过阻断XPO1，可逆性抑制抑白蛋白和致癌蛋白mRNA的核输出，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累，促使癌细胞凋亡，而正常细胞不受影响。
抗体治疗
抗体是机体由于抗原刺激而产生的具有保护作用的蛋白质，帮助人体对抗外来威胁。单克隆抗体在实验室制备，用于治疗某些类型的癌症。DLBCL有两种抗体治疗方法：利妥昔单抗和塔法昔他单抗(tafasitamab-cxix)
抗体-药物结合物
抗体-药物结合物附着在细胞表面蛋白质上，然后释放导致细胞死亡的药物。
DLBCL有两种抗体药物结合物：
- Brentuximab vedotin：靶向CD30的新型抗体偶联药物(ADC)，附着于CD30的表面蛋白。但值得注意，不是所有DLBCL患者的癌细胞上都有CD30。
- Polatuzumab vedotin：靶向CD79b蛋白的抗体偶联药物，通过破坏B细胞分裂而发挥作用。
造血干细胞移植
对于晚期复发性难治性高危淋巴瘤，可以采取造血干细胞移植。造血干细胞移植，是用健康的干细胞替换受损或破坏的干细胞。健康的干细胞形成新的骨髓和血细胞。
分两种类型：自体移植和异基因移植。
- 自体移植 ：也叫自体干细胞拯救高剂量治疗（HDT/ASCR）。在大剂量化疗之前，把正常的造血干细胞采集出来，冻起来，然后化疗有效杀灭肿瘤细胞后，再把之前采出的造血干细胞输回去，重建造血和免疫功能。
- 异基因移植：俗称换骨髓。使用其他人（供体）的健康干细胞，输给DLBCL患者。这些健康的干细胞将形成新的健康骨髓。
手术治疗
主要用于明确诊断和治疗并发症。
对于早期的DLBCL患者，手术治疗的目的是取得病理，明确诊断。
对于DLBCL合并并发症的患者，比如发生消化道穿孔、脾脏肿大，导致全血细胞减少，手术治疗能起到缓解症状、去除并发症的目的。
放射治疗
对于早期的弥漫大B细胞淋巴瘤，化疗后也可以采取局部放疗来达到巩固和维持的目的。
放疗使用高能x射线治疗DLBCL。x射线会损伤癌细胞的DNA，可以杀死癌细胞，或阻止生成新的癌细胞。
化学免疫治疗或造血干细胞移植后可以接受介入部位放射治疗（ISRT）治疗。
CAR- T细胞治疗
这是一种由患者自己的T细胞制成的“精准杀癌*器武**”。医生取出患者体内的一些T细胞，在实验室中加入嵌合抗原受体（CAR），它能对T细胞进行编程，帮助发现淋巴瘤细胞。再把CAR- T细胞输回患者体内，专门识别体内肿瘤细胞，通过免疫作用释放大量的多种效应因子，高效杀灭肿瘤细胞。
温馨提示：科普文章不提供专业诊疗意见，具体诊疗请在专业医生指导下进行
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参考文献
1.NCCN患者指南：弥漫大B细胞淋巴瘤（2020）
2.弥漫性大B细胞淋巴瘤诊疗指南(2022年版)-国家卫生健康委
3.中国淋巴瘤患者全程管理模式专家共识（2021年版）
4.NCCN患者指南：弥漫大B细胞淋巴瘤（2020）
5.NCCN临床实践指南：B细胞淋巴瘤（2022.V5）
6.2018 GELTAMO指南：弥漫性大B细胞淋巴瘤的诊断，分期，治疗和随访
7.2018 ILROG指南：复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者放射治疗的作用
8.朱军教授：创新疗法紧跟国际前沿，盘点2022 CSCO弥漫大B细胞淋巴瘤指南更新要点，医脉通2022-04-27
9.弥漫大B细胞淋巴瘤，你所关心的都在这里！北京大学国际医院 2022-06-09 17:28
10.蒙延娜等，RCHOP和RCDOP方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤后间质性肺炎发生率的研究，中华血液学杂志, 2019,40(12) : 1015-1020. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2019.12.008
插图均来自视觉中国（除注明外）