引用本文
唐欣颖，匡*民泽**.《接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》：英国专家建议解读[J]. 中国合理用药探索，2020，17（1）:11-15.
摘要
贝伐珠单抗是新型的靶向抗肿瘤药物，主要用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌患者的治疗。贝伐珠单抗通过与人血管内皮生长因子(VEGF)结合，抑制VEGF与其受体结合，阻断血管生成的信号通路途径，抑制肿瘤细胞生长，但药源性高血压是其常见的不良反应。近期，英国专家对接受贝伐珠单抗治疗患者的血压管理达成共识。本文就共识的重点和亮点进行解读，旨在为医生临床使用贝伐珠单抗治疗前、治疗中和治疗后，提供针对性的血压管理指导。
关键词
贝伐珠单抗；药源性高血压；血压管理；专家共识；解读
随着环境恶化和社会老龄化程度加剧，恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的主要问题。中国癌症中心数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%[1]。而近年来抗肿瘤药物研发快速进展，越来越多的药物应用于各种癌症患者靶向治疗，如贝伐珠单抗、利妥昔单抗、伊马替尼，为这类患者临床疗效提高和生存质量改善带来质的飞跃。但是，抗肿瘤药物所致的药源性高血压容易被忽视，如果不引起注意或处理不当，就会产生严重后果。
接受贝伐珠单抗治疗患者血压管理的重要性
临床上，贝伐珠单抗作为临床常用的抗肿瘤药物，广泛用于治疗转移性直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、转移性肾癌、胶质母细胞瘤、宫颈癌、转移性乳腺癌以及晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的患者。多项研究证明，使用贝伐珠单抗的患者在无进展生存率和总生存率方面有显著益处[2-4]。但贝伐珠单抗诱导的高血压成为一种常见的不良事件，且在早期治疗周期中更为频繁。最近一项接受贝伐单抗治疗妇科肿瘤患者发生不良事件的研究中，高血压的发生率高达33.8%[5]。荟萃分析(meta分析)表明，贝伐珠单抗增加了肿瘤患者的高血压风险[6-7]，而长期持续的高血压会增加脑卒中、心肌梗死等心血管事件的风险[8]。因此，血压管理对于接受贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者，显得尤为重要。
贝伐珠单抗导致药源性高血压可能机制
贝伐珠单抗是针对血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的重组人源化单克隆抗体，可与VEGF的所有同工型结合[9]。而VEGF是一种负责内皮细胞增殖和新血管形成的蛋白质，在癌症中促进新的肿瘤血管发育。贝伐珠单抗通过与VEGF结合，防止其与受体相互作用而抑制血管生成，并导致新形成的微血管退化和异常肿瘤血管形成的“正常化“，降低现存血管的通透性，从而减少癌细胞氧气和营养物质供应，抑制肿瘤生长以及血管内浸润和转移。由于VEGF在肿瘤血管生成中的作用，其已成为癌症治疗中的重要靶点，并且已开发许多阻断VEGF途径的抗血管生成*制剂抑**[10]，贝伐珠单抗就是其中一种。
由于VEGF也是维持血管内皮细胞正常功能和血管内皮细胞平衡所必需的，因此阻断VEGF通路可导致内皮功能障碍和高血压[11]。但其具体机制尚不完全清楚，目前已经提出几种可能的理论[12]（见图1）：
图1 贝伐珠单抗导致药源性高血压的可能机制
1.正常情况下，VEGF与其内皮细胞上的受体结合，导致内皮一氧化氮合酶磷酸化和一氧化氮的产生，一氧化氮扩散到相邻的血管平滑肌细胞，导致血管扩张，VEGF被抑制时，一氧化氮产生减少。
2.VEGF参与其他血管扩张剂如前列抑素的产生，阻断VEGF导致这些血管扩张剂缺乏，血管收缩因子如内皮素-1占优势，并最终升高血压。
3.当VEGF受到抑制时可能发生的毛细血管床密度降低，导致外周血管阻力增加。
4.VEGF功能受到抑制，引起肾脏中一氧化氮的减少，导致钠潴留和细胞外液增加。
2019《接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》发布的背景及其解读
目前国际上已发布多个高血压指南或规范，然而针对贝伐珠单抗等抗肿瘤药物诱导的高血压管理指南仍属空白。肿瘤科医生对于高血压管理显然没有专科医生经验丰富，临床上又缺乏可供参考的具体指导，并且此类特殊人群的血压管理不同于一般人群，应更加引起重视。鉴于此，英国多个学科的多名专家，对使用贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者的血压管理形成共识，在“British journal of Cancer“杂志上发表《接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者血压管理专家共识》(以下简称《专家共识》)[13]，主要是为医生针对靶向肿瘤药物治疗的血压管理，提供有效的指导。
需要说明的是，《专家共识》聚焦使用贝伐珠单抗的卵巢癌和宫颈癌患者的血压管理。但由于其导致药源性高血压的机制相同，该共识也适用于其他同类型抗肿瘤药物诱导高血压的血压管理，还可外推到使用同类药物治疗的其他类型肿瘤患者。《专家共识》主要从贝伐珠单抗的使用前、中、后3个阶段，阐述此类患者血压管理的要点。对还未应用贝伐珠单抗治疗患者提出使用门槛，对贝伐珠单抗使用期间患者根据血压波动情况提出药物调整方案。另外，对于结束贝伐珠单抗疗程患者的注意事项和随访要求，也给予阐明。
01 未使用贝伐珠单抗治疗前的血压管理
所有未使用贝伐珠单抗的肿瘤患者，在用药前应进行血压测量（见图2）。
图2 贝伐珠单抗治疗之前的血压（mmHg）管理流程
1.若诊室血压＜160/100mmHg，24h动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)或家庭血压监测(home blood pressure monitoring，HBPM)＜150/95mmHg，患者可以使用贝伐珠单抗，并且既往未服用降压药的患者，也不需要接受降压药物治疗。需注意的是，由于部分患者可能存在白大衣高血压，当诊室血压和ABPM/HBPM不同时满足条件时，以ABPM/HBPM为准。
2.若诊室血压≥160/100mmHg，则建议推迟使用贝伐珠单抗治疗，尽快安排ABPM/HBPM。若ABPM/HBPM＜150/95mmHg，则可以开始使用贝伐珠单抗治疗。若ABPM/HBPM>150/95mmHg，应先药物控制血压，至少2周后重新评估。
初次服用降压药物的患者，推荐首选氨氯地平5mg/d治疗；血压仍未达标则按图3的顺序进行降压推荐，每增加一种药物需至少2周后重新测量血压进行评估。对原先已经接受降压治疗的患者，则按NICE指南[14]加强治疗。
图3 初次服用降压药患者的治疗步骤
02 使用贝伐珠单抗治疗期间的血压管理
尽管使用贝伐珠单抗治疗之前已经评估患者血压情况，但由于药物作用可使血压进一步升高或反跳。因此，肿瘤患者每次使用贝伐珠单抗之前，仍然建议再次评估患者血压，及时根据患者情况调整贝伐珠单抗治疗方案（见图4）。
图4 贝伐珠单抗治疗期间的血压（mmHg）管理流程
1.若诊室血压＜160/100mmHg，其治疗方案不变，鼓励患者行HBPM监测血压情况。
2.若诊室血压≥160/100mmHg，或与使用贝伐珠单抗之前相比，收缩压增加≥20mmHg或舒张压增加≥10mmHg，建议先暂停贝伐珠单抗的使用，并尽快行ABPM/HBPM检测评估。若ABPM/HBPM＜150/95mmHg，则下次复诊时可继续使用贝伐珠单抗。若ABPM/HBPM≥150/95mmHg，则需通过药物控制血压，至少2周后再次评估决定是否使用贝伐珠单抗。
总之，当诊室血压
≥60/100mmHg（ABPM/HBPM≥150/95mmHg）时，要先暂停使用贝伐珠单抗，对患者进行降压药物干预，只有当诊室血压＜160/100mmHg(ABPM/HBPM＜150/95mmHg)时，才可重新启动贝伐珠单抗的治疗。
3.若诊室血压≥180/110mmHg，建议暂停使用贝伐珠单抗，并通过降压药物来控制血压，至少2周后行ABPM/HBPM再次评估。当诊室血压＜160/100mmHg，和/或ABPM/HBPM＜150/95mmHg时，可以重新启动贝伐珠单抗的治疗。如果诊室血压与ABPM/HBPM之间有显著差异(>20/10mmHg)，则应重复ABPM/HBPM。如果在使用超过3种降压药治疗后，血压仍未降至目标值以下，或者患者存在多种药物不耐受的情况，要考虑转诊至高血压专科医生进一步诊治。
4.对于出现异常增高血压的患者，如收缩压≥220mmHg，则应检查其是否有重要器官功能恶化的证据，并排除高血压危象。如果患者无器官功能失代偿的情况，建议先控制血压为主，首选服用氨氯地平5mg/d，并在2周内重新评估。一旦发现有器官功能失代偿的情况，发展为恶性高血压、高血压危象或高血压脑病的患者，应永久停用贝伐珠单抗，并安排紧急转诊，或联系专科住院治疗。
03 使用贝伐珠单抗治疗结束后血压管理
由于贝伐珠单抗的升血压作用，对于服用降压药的患者在治疗期间血压可能正常，一旦靶向药物治疗的疗程结束，可能会出现低血压的情况，故建议使用贝伐珠单抗治疗期间，降压方案发生变化的患者，在停止贝伐珠单抗后4周内随访，注意多次测量血压，重新评估降压方案，决定是否需减少或停用降压药物。待患者血压平稳后，建议每年监测血压。
一般人群的血压治疗目标值是＜140/90mmHg。但对于使用贝伐珠单抗治疗的肿瘤患者来说，可适当放宽标准，只要血压＜160/100mmHg，均可不进行额外的干预。但是，血压＜140/90mmHg仍然是最佳目标值。另外，血压≥140/90mmHg并不是使用贝伐珠单抗的禁忌证，只有出现中度以上高血压(即血压≥160/100mmHg时)，才推迟或暂停贝伐珠单抗的使用。在使用贝伐珠单抗治疗期间，只要不出现器官功能损害或衰竭情况，血压升高不是永久停用贝伐珠单抗的指征。相反，一旦出现恶性高血压、高血压危象以及靶器官损害，则永久停用贝伐珠单抗，即使患者后期的血压控制稳定，也不能再次使用。在贝伐珠单抗疗程结束后，还应密切关注血压监测，防止低血压的发生。
2019英国《专家共识》的启示
《专家共识》对于初诊高血压患者，建议降压药物首选氨氯地平，因为该药的半衰期长、药效谷/峰比值高、降压平稳、血压波动小。氨氯地平通过阻断血管平滑肌细胞上的钙通道，从而发挥扩张血管、降低血压作用。临床也可使用其他二氢吡啶类钙拮抗剂。总之，选择降压药物应根据临床具体情况分析，严格把握药物适应证和禁忌证，而不能一味按图索骥。
当然，《专家共识》提出针对接受贝伐珠单抗治疗的卵巢癌和宫颈癌患者的血压管理，是基于英国患者情况制定的。目前，国内尚无相关抗肿瘤药物导致高血压的指南或专家共识，本《专家共识》对我国患者可能存在国情和种族差异。我国是人口大国，肿瘤疾病负担重，近期首个国产的贝伐珠单抗已上市，亟待结合具体临床实践情况，出台基于多学科合作相关治疗指南或共识。
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第一作者简介
唐欣颖，女，硕士研究生，研究方向：高血压临床及药理研究。
通讯作者简介
匡*民泽**，男，博士，主任医师，硕士研究生导师，研究方向：高血压及相关疾病精准诊断与治疗，心血管临床药理。
（来源：中国合理用药）