1. 恢复期血浆疗法在历史疫情中的应用 恢复期血浆疗法即为从已康复患者身上采集富含抗体的血浆，经过处理之后，输注给其他患者的治疗方 法，属于被动免疫的一种。自德国 Emil von Behring 医生成功将血清疗法（血清=血浆–凝血因子[纤维蛋 白原]）用于白喉治疗至今，恢复期血浆疗法的应用已经有 100 多年历史，通常是作为试验性疗法使用 的。近百年来，全球经历了多次各类病毒的爆发和流行。包括西班牙流感大流行（1917-1919）、SARS 冠状病毒流行（2003）、甲型 H5N1 流感流行（2005-2015）、甲型 H1N1 流感大流行（2009）、MERS 冠状病毒流行（2012-）以及埃博拉病毒流行（2013-2015）等。在这些历次疫情中，恢复期血浆疗法均 有应用。
2. 以 MERS 冠状病毒流行为例：MERS 病毒于 2012 年在中东地区出现，最早的病例为一位曾去过沙特阿 拉伯的卡塔尔男性，其于入院 11 天后死亡。其后于沙特阿拉伯、约旦、英国等地均发现病例，确诊人 数逐步增加。2013 年 5 月，WHO 表示，其已经召集了国际临床专家讨论治疗方案，结论是：在缺乏针 对疾病的干预措施的情况下，恢复期血浆是最有前途的疗法。2014 年 3 月，WHO 发布《采集和使用恢 复期血浆或血清用于 MERS 应对的意见书》，文件表明：由于尚无疫苗和有效的抗病毒药物，疾病很可 能在易感人群中大规模爆发。因此，在现有措施之外，探索包括恢复期血浆（血清）在内的其他疗法是 明智之举。尽管该疗法存在很多不确定性，但基于动物模型和此前的实践应用，在疫苗和抗病毒药物缺 乏的情况下，该疗法可能能在 MERS 病毒感染的迅速应对中发挥重要作用。WHO 于该文件中规范了血 浆采集和应用的相关注意事项，并指出相关各国监管当局应当针对血浆的采集和应用过程建立规范。并 强调恢复期血浆疗法的临床应用应被视作试验性疗法，其用于 MERS-Cov 感染治疗的安全性和有效性仍 有待探索，因而数据的收集和报告应当同样被重视。
下图：MERS 全球累计确诊及死亡病例 下图：WHO 发布 MERS 恢复期血浆疗法意见书
除 MERS 冠状病毒流行外，WHO 针对流感大流行、埃博拉病毒流行以及其他潜在新兴病毒流行的恢复 期血浆疗法均曾发布如上的意见书。对安全性和有效性存在不确定前提下的试验性治疗应用提供指引。
为何恢复期血浆有抗病毒作用？
感染者在抗病毒免疫应答过程中产生抗体。感染病毒后，机体产生两类免疫应答反应。第一类为固有免 疫（非特异性免疫），在固有免疫过程中，*伤杀**细胞（如 NK 细胞、巨噬细胞等）会识别并作用于病原， 将之清除。固有免疫是生物在长期进化发育过程中，逐步建立起来的一种无针对性、无记忆性的防御机 制，是机体抵御病原侵袭的第一道防线。第二类为适应性免疫（特异性免疫），是机体与抗原物质接触 后，获得的一种具有明显针对性的抵抗力。此类免疫具备记忆性，即再次遇到相同抗原刺激时，会出现 迅速而增强的应答。此外，适应性免疫具有可传递性，即特异性免疫应答产物（如抗体）可直接输注给 受者，使其获得相应的特异性免疫力。
抗体主要存在于血清中。抗体是在适应性免疫过程中，B 淋巴细胞识别抗原后，产生的可以和抗原特异 性结合的免疫球蛋白，呈 Y 型结构。抗体的 Y 型结构头部呈现多样性，功能是特异性结合抗原。该区域 的多样性是抗体和数量庞大的不同抗原特异性结合的基础。Y 型结构其余的部分较为恒定，在抗体头部 特异性结合抗原后，该恒定部分可与机体的*伤杀**细胞结合，介导*伤杀**细胞消灭病原。抗体主要分布于血 清中，在组织液、外分泌液和某些细胞膜表面也有少量分布。人体产生的抗体主要包括 5 种（IgM、IgD、IgG、IgA、IgE），其中 IgG 是血清中含量最高的抗体（75%的血清抗体为 IgG），其亲和力高，在体内 分布广泛，是机体抗感染的“主力军”。
下图：抗体分子结构示意图 下图 ：抗体的主要生物学功能
中和抗体可结合病毒，阻止其入侵机体细胞。机体在病原入侵的免疫应答过程中，可以产生多种抗体。其中可与病原表面的抗原特异性结合的抗体称为中和抗体。病毒入侵机体细胞时，需要依赖自身表达的 特定分子和机体细胞上的受体相结合，才能感染细胞。如 SARS-Cov 和 SARS-Cov-2（2019-nCov）均 通过其病毒表面的 Spike 蛋白，与机体细胞表面的 ACE2 受体相结合，进而通过胞吞作用实现入侵。而 中和抗体可靶向结合该 Spike 蛋白，从而阻止病毒入侵机体细胞。
恢复期血浆疗法的实践效果如何？
自 1918 年西班牙流感爆发以来，恢复期血浆于每一次病毒流行所致疫情中均有应用。但当前的疗效依 据多为小样本应用结果。由于恢复期浆源的可及性和疫情中试验标准化难度等问题，当前大规模临床试 验少见。目前，多项研究表明恢复期血浆疗法于 SARS 或重症流感的治疗中与病毒载量下降和死亡率降 低相关。但亦有证据表明，在如埃博拉感染等治疗过程中，相比于对照组，恢复期血浆未带来明显的生 存改善。但对此，有学者认为，恢复期血浆治疗组与对照组无显著差异，或由于所用血浆抗体滴度未达 有效治疗水平所致。除恢复期血浆疗法的有效性外，浆源的可及性也为学者所关注。相关研究表明，血 浆供者的抗体滴度不足或为该疗法的临床试验和应用带来挑战。
SARS Wong VWS 等（2003）报告了香港一例 57 岁女性 SARS 患者的临床治疗过程。该患者治疗方案涉及恢 复期血浆、利巴韦林和皮质类固醇的使用。在输注恢复期血浆后，患者体温下降（同时应用了其他药物）， 未发现不良反应。作者认为，SARS 的恢复期血浆疗法值得进一步研究。Yeh KM 等（2005）以台湾一家医院的 3 名感染 SARS 的医务人员为样本进行了研究。其从 3 名 SARS 患者中获取恢复期血浆（500ml），并输注给 3 名医务人员。结果显示，在血浆输注 1 天后，3 名医务人 员病毒载量分别从 495 × 103、76 × 103、650 × 103 copies/mL 下降至 0-1 copy/mL，体内的抗 SARS-Cov IgM 和 IgG 也呈时间依赖性增长。3 名医务人员全部存活。
MERS
Arabi Y.M 等（2016）从血浆供者的角度分析了 MERS 恢复期血浆疗法的可行性。其对 443 名潜在血 浆供者的血清样本进行研究，通过 ELISA 法以及间接荧光抗体和微中和试验法对抗体水平进行检测。结 果表明，在 443 位潜在供者中，仅 12 位（2.7%）的样本呈现 ELISA 阳性，其中仅 9 位的样本呈间接荧 光抗体和微中和试验阳性。作者认为，将恢复期血浆用于 MERS 治疗的临床试验或许是可行的，但是由 于抗体滴度问题，潜在的血浆供者可能很少，这将为此类临床试验带来挑战。
除潜在血浆可及性的问题外，Chun S 等（2016）韩国学者也报告了 MERS 的恢复期血浆疗法引发的并 发症问题。其报告了一例无基础疾病的 32 岁男性 MERS 患者，在接受了利巴韦林、洛匹那韦、利托那 韦、干扰素α-2a 等治疗后，仍无改善，因而接受了恢复期血浆疗法。血浆输注后，患者出现了输血相 关急性肺损伤。
埃博拉
Griensven JV 等（2016）研究了 2015 年 2 月至 2015 年 8 月几内亚的埃博拉感染患者，研究中 84 名 患者接受了恢复期血浆疗法，对照组包括 418 名患者。结果显示，接受血浆治疗组的死亡率为 31%，对 照组死亡率为 38%，在对年龄等因素进行调整之后，差异较小且不显著。研究表明，恢复期血浆并未带 来明显的生存率改善。但作者也表示，供体血浆中埃博拉中和抗体的水平是决定治疗效果的关键，因爆 发地条件所限，本研究中所输血浆中的抗体水平未知。抗体滴度高的恢复期血浆可能更有效。
在一项美国两例埃博拉患者的治疗报告中（Kraft CS et al, 2015），患者均接受了恢复期血浆治疗和另一 种试验*药性**物治疗。尽管其中一名患者因多器官功能衰竭而接受了机械通气和肾脏替代疗法， 但两位患 者均康复，且未出现长期后遗症。作者表示，尚不确定恢复期血浆和试验药物在康复中的作用，仍需进 一步研究。
流感
抗流感病毒感染的恢复期血浆治疗经验较多。早在 1918 年西班牙流感大流行时期，恢复期血浆疗法即 有所应用。一项 Meta 分析（Logtenberg SJ, Bilo HJ, 2007）纳入了西班牙流感大流行时期医生所做的 8 项研究，共涉及 1703 名患者。回顾性分析表明，恢复期血制品在临床上可能降低了西班牙流感肺炎患 者的死亡风险（治疗组死亡率 16%，对照组死亡率 37%）。
目前新冠治疗指南已更新至第五版，但明确有效的抗病毒治疗药物仍然缺乏，对于危重症患者，除呼吸 和循环支持外，缺少新的有效治疗手段。在药物的研发上，当前已有多个针对新型冠状病毒药物处于开 发过程中，多个药物已进入临床试验阶段。其中备受关注的瑞德西韦已开启 III 期临床，试验预计将于 4 月 27 日结束，但在此前无法大规模使用。恢复期血浆制品的成功制备并用于临床，对于目前近万名的 重症患者，可以说是快速点燃新的希望。
下图：全国新型冠状病毒肺炎疫情
恢复期血浆制品作用原理明确，在 SARS、流感等病毒性疾病中的疗效也得到了小样本验证，在新冠肺 炎的临床实践中已初显有效：根据中国生物发布的公开信息，2 月 8 日至 2 月 13 日，新冠恢复期血浆 已应用于超过 10 名危重患者的治疗。临床反映，患者接受治疗 12-24h 后，实验室检测主要炎症指标明 显下降，淋巴细胞比例上升，血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好，临床体征和症状明显好转。当前恢复期血浆也被纳入了国家卫健委公布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》。
投资选择：
新冠病毒疫情从 12 月发展至今，已经有 2 个月的时间，从单日新增病例数量来看，防控措施已取得初 步成效，疫情的拐点也基本确认，但是针对重症和危重症患者的治疗仍缺乏有效的抗病毒药物，死亡人 数仍在持续增加。如何治疗这些重症、危重症病人，并降低相关死亡率成为当下医疗救治的重要问题。在有效临床验证的新药上市之前，新冠恢复期血浆的应用给了患者、医生、政府的新的希望。
对于血液制品的上市公司，除天坛生物（中生集团旗下血液制品平台）之外，其他企业，如华兰生物、 卫光生物也进行了新冠病毒恢复期血浆的研发和制备。考虑到新冠恢复期血浆的来源有限而且目前处于 控制疫情的特殊时期，制备恢复期血浆给企业带来的直接经济价值有限，但是此次事件为静丙甚至整个 血液制品的市场推广起到重要作用。
新冠恢复期血浆的临床应用有望成为一次极佳的市场教育机会，将快速提升医生和患者对血液制品的认 知，尤其是静丙的临床应用价值，为打开血液制品的临床应用范围和提升中国的人均使用量奠定坚实的 基础。此次血液制品在新冠肺炎治疗中起到作用，将继续提升未来 2~3 年的血液制品需求，并有望推动 地方政府有序增加新浆站审批，血液制品行业有望开启新一轮量价齐升的周期，看好行业未来发展。
风险提示：恢复期血浆临床应用效果的不确定性；恢复期血浆捐献者的数量受制约；疫情发展的不确定性。
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