一般治疗
心肌炎的治疗包括对不同类型心肌炎或心肌病患者均适用的一般性措施,以及针对特定疾病的治疗。
心肌炎的治疗包括采用一般非特异性措施处理心脏病后遗症,例如遵循当前指南给予抗心力衰竭治疗和纠正心律失常,以及针对特定患者的抗凝治疗。我们的做法与欧洲心脏病学会心肌和心包疾病工作组的立场声明基本相似。
心力衰竭的治疗 — 心肌炎伴心力衰竭的患者应接受标准的急性和慢性心力衰竭治疗,具体取决于临床表现。
药物 — 急性心力衰竭的治疗,以及急性与慢性心力衰竭治疗之间的过渡将单独讨论。中重度急性失代偿性心力衰竭患者应该减少或不给予β受体阻滞剂治疗。
对于射血分数下降的血流动力学稳定性心力衰竭,治疗方案包括:按需利尿治疗、及早开始使用ACEI或ARB,以及循证性地使用β受体阻滞剂(卡维地洛、美托洛尔缓释剂或比索洛尔),并对持续性症状性心力衰竭且LVEF≤35%的患者加用盐皮质激素受体拮抗剂(有高钾血症风险的患者除外)。
现已证实ACEI和β受体阻滞剂可一般性地减少收缩性心力衰竭患者的并发症和死亡,除此以外这些药物还可能给心肌炎患者带来特定的益处。一项柯萨奇病毒性心肌炎鼠类研究表明,感染后第3日给予卡托普利可以减少心肌坏死和营养不良性钙化,这表明该药除了扩张血管以外,另有其他机制带来改善。一项柯萨奇病毒性心肌炎鼠类模型研究表明,非选择性β受体阻滞剂治疗可以改善结局。
虽然地高辛通常有益于改善收缩性心力衰竭患者的症状,但它用于心肌炎患者的有效性和安全性尚不确定。一项病毒性心肌炎小鼠模型研究显示,地高辛增加了死亡率。鉴于地高辛对急性临床心肌炎的作用不确定,我们避免在此情况下使用该药。
机械循环支持和移植 — 对于最佳内科治疗难治的心力衰竭患者,可能的治疗方案包括机械循环支持和心脏移植。
血流动力学不稳定的心力衰竭患者可能需要机械循环支持[如,心室辅助装置(ventricular assist device, VAD)]或体外膜肺氧合。
若心力衰竭顽固或若内科治疗对心源性休克无效,应考虑使用VAD进行机械循环支持。一些报告显示,一些暴发性心肌炎患者通过这些装置能够成功过渡到自发恢复。对于暴发性心肌炎伴心源性休克并使用VAD治疗的患者,初始病程越急促,则恢复的可能性就越大。一项病例系列研究纳入了24例因暴发性心肌炎而植入VAD的患者,与需要心脏移植的患者相比,恢复的患者有更为急促的初始失代偿期(即,从出现症状到植入VAD的时间为7日 vs 22日)。同样地,一项病例系列研究纳入了373例近期发病的非缺血性心肌病患者,存在心肌炎是最能预测患者成功过渡到恢复的指标。
对于表现为难治性心肌病伴难治性心力衰竭的慢性心肌炎患者,应考虑是否适合心脏移植。一项病例系列研究纳入了12例移植时存在活动性淋巴细胞性心肌炎的患者,发现这些患者的手术风险增加,但一项规模大得多的美国器官共享联合网络(United Network for Organ Sharing, UNOS)注册研究表明,随访1年期间经活检确诊心肌炎患者(n=142)的结局至少不逊于其他心脏移植患者。
如果预期需要机械循环支持,则诊断为GCM的患者可能需要使用双心室装置(因为有可能发生进行性右心室衰竭),以及较早登上心脏移植等候名单。心脏移植是GCM的有效治疗手段。在34例因该病行心脏移植的患者中,平均随访3年后记录到9例患者复发。移植后3年的存活率为71%,但移植后EMB显示组织学复发率为25%。
心律失常的治疗 — 心肌炎患者既可出现快速性心律失常,也可出现缓慢性心律失常。由于这些心律失常通常在心肌炎急性期之后缓解,所以一般采取支持性治疗。
ECG监测有助于早期发现无症状但可能危及生命的心律失常和/或传导障碍。因此,我们推荐急性且病情通常不稳定的心肌炎患者住院。
我们建议的方法与主要学会的指南大体一致:
●对于无症状的房性和室性早搏或无症状的非持续性心律失常,不应该给予抗心律失常治疗。
●如果需要抗心律失常治疗,可以选用胺碘酮、多非利特(需警惕潜在致心律失常作用),对于无Ⅳ级心力衰竭的患者,可谨慎使用β受体阻滞剂或者钙通道阻滞剂。其他Ⅰ类和Ⅲ类抗心律失常药物具有致心律失常及负性肌力作用,所以一般避免用于急性心肌炎患者。
●室上性心动过速(supraventricular tachycardia, SVT)可以诱发或加重心力衰竭。对于持续性症状性SVT,推荐的初始治疗为恢复窦性心律。对于复发性持续性SVT,可以选用控制心率治疗或抗心律失常治疗。恢复窦性心律、控制心室率和选择抗心律失常药物的具体方法取决于心律失常具体情况和总体临床情况。
●对于室性心律失常:
•有症状的非持续性VT可使用抗心律失常药物治疗。
•持续性室性心律失常应紧急复律,复发性心律失常应使用抗心律失常药物治疗。
•ICD治疗的作用:
-急性心肌炎患者的心肌炎及心律失常风险可能会消失,因此一般暂缓植入ICD。穿戴式心脏转复除颤器显示对有心搏骤停风险的患者可能有用,但目前缺乏支持这种治疗的证据[57]。
-对于有危及生命的室性心律失常、未处于心肌炎急性期、正在接受最佳内科治疗且预计生存情况尚可(良好功能状态持续1年以上)的患者,植入ICD是有益做法。对于表现为VT或心搏骤停的心肌炎患者,尚无数据表明其在晚期发生VT和心搏骤停的具体风险,故该推荐只是基于不同类型心脏病(特别是缺血性心脏病)患者的间接数据。
●心肌炎急性期出现完全性心脏传导阻滞和/或症状性心动过缓,即为心脏起搏的指征。这种传导异常往往是暂时的;因此应该首先采用临时起搏器。
抗凝治疗 — 心肌炎患者的抗凝指征包括标准的一般抗凝指征,例如有体循环栓塞证据或存在急性左心室血栓。应该采用心房颤动患者的抗凝标准;大多数合并心房颤动和心力衰竭的患者因栓塞风险显著增加而符合长期抗凝标准。如果心房颤动和心力衰竭消退,则应重新评估抗凝指征。相比之下,一般认为窦性心律患者的心力衰竭和/或射血分数下降并不是抗凝指征。
需要避免的情况
非甾体类抗炎药 — 心肌炎动物模型研究表明,非甾体类抗炎药治疗(nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) 是无效的 。相反,NSAIDs事实上可能加重心肌炎病程,增加死亡率。
此外,心力衰竭患者一般也应该避免使用NSAIDs,因为NSAIDs有使心力衰竭加重的风险,还可能增加死亡风险。
大量饮酒 — 我们建议将饮酒量限制在每日最多1标准杯(14-15g酒精),因为大量饮酒可加重心肌炎。然而,这种临床情况下最佳的饮酒阈值尚不明确。
运动 — 在心肌炎急性期,尤其是有发热、活动性全身感染或心力衰竭时,应该限制身体活动以减少心脏做功。动物模型研究已证实该推荐的有效性。柯萨奇病毒感染的鼠类研究显示,与对照组相比,运动增加了患鼠心脏内的病毒复制和心脏重量。运动限制的最佳时长尚不确定。我们同意美国心脏协会/美国心脏病学会基金会关于运动参与条件的科学声明,即推荐心肌炎之后3-6个月不得参与竞技运动。在解除限制之前,患者应该接受症状限制性运动试验、Holter监测和超声心动图评估。该推荐依据的是专家共识。
特定疾病的治疗 只有少量数据支持针对心肌炎病因的特异性治疗。对于特定的自身反应性疾病,例如GCM、结节病、非感染性嗜酸性粒细胞性心肌炎,以及已知有心脏外自身免疫性疾病情况下的自身反应性心肌炎(如,狼疮性心肌炎),建议采取免疫抑制治疗。对于经活检证实、病毒检测结果阴性且标准抗心力衰竭治疗无效的淋巴细胞性心肌炎,可以选用联合免疫抑制治疗。
淋巴细胞性心肌炎
淋巴细胞性心肌炎治疗概述 — 抗病毒治疗、免疫抑制治疗和静脉用免疫球蛋白(intravenous immune globulin, IVIG)治疗对淋巴细胞性心肌炎患者的效果尚不明确。对于特定患者,例如经活检证实、病毒阴性且症状性心力衰竭标准治疗难治的慢性淋巴细胞性心肌炎患者,可选择参加比较联合免疫抑制治疗与标准治疗的随机对照试验。
抗病毒治疗 — 虽然病毒感染是最常见的淋巴细胞性心肌炎病因,但抗病毒治疗对心肌炎的效果尚不明确。不推荐对心肌炎患者使用常规抗病毒治疗。
柯萨奇病毒B3所致小鼠心肌炎的实验显示,使用利巴韦林或干扰素α进行抗病毒治疗可减轻心肌损伤严重程度和减少死亡。然而,这种有益影响仅见于在病毒侵染前或侵染后不久即开始治疗的情况下。由于病毒性心肌炎患者通常没有在较早阶段就诊,上述这些结果不一定适用于人类。一份病例报告提示,对于证实为肠道病毒感染引起的心肌炎患者,使用干扰素α可能有益。
初步数据表明,对于聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)证实EMB标本存在病毒基因组的慢性DCM患者,使用干扰素β抗病毒治疗可能有益。干扰素β治疗慢性心肌病(Beta Interferon for Chronic Cardiomyopathy)是一项多中心随机对照试验,该试验纳入了143例有心肌炎证据且证实心肌病毒感染的DCM患者,并随机分配患者接受干扰素β或安慰剂;初步结果以摘要形式呈现。干扰素β治疗显著降低了心肌病毒载量,但部分患者仍持续存在病毒,特别是细小病毒B19。与安慰剂相比,干扰素β改善了24周时总体评估结果和12周时纽约心脏协会心功能分级,但未能改善24周时的心功能分级。
免疫抑制治疗 — 初步研究表明免疫抑制治疗可能有益于特定的慢性心肌炎患者,但尚未证明免疫抑制治疗对不明病因急性淋巴细胞性心肌炎有效。还需开展进一步研究来确定慢性心肌炎的有效疗法,以及确定通过EMB未见病毒基因组能否识别出免疫抑制治疗更可能带来改善的患者。
清除最初的病原体后,内源性自身抗原可能诱发持续的心肌炎症,因此推测认为免疫抑制治疗可能对特定的心肌炎患者有效,该观点得到了一些实验的支持。然而,免疫抑制的效果因小鼠品系、病毒以及治疗方案和时机的不同而异。例如,吗替麦考酚酯可以抑制柯萨奇B组病毒感染性心肌炎的发生。相反,糖皮质激素和环孢素均会加重鼠类急性病毒性心肌炎。
一篇纳入8项随机对照试验的系统评价发现,糖皮质激素不能减少病毒性心肌炎患者的死亡,也不能改善其功能状态,但可改善LVEF。虽然一些观察性(多为非对照)临床研究表明,使用糖皮质激素、硫唑嘌呤或环孢素的联合免疫抑制治疗可带来临床改善,但由于心肌炎的自发恢复率较高,所以很难评估此类治疗对心肌炎的真实疗效。多中心注册研究显示,在随访10年期间,与未接受免疫抑制治疗的急性和慢性心肌炎对照患者相比,硫唑嘌呤和泼尼松可能延长无移植生存期。
尚未发现免疫抑制治疗对不明原因的急性心肌炎有益。心肌炎治疗试验是一项随机对照试验,它纳入了111例经组织病理学诊断为不明原因心肌炎且LVEF小于45%的患者,并随机分配患者接受单纯常规治疗,或者常规治疗联合环孢素或硫唑嘌呤的免疫抑制治疗持续28周[7]。所有患者的LVEF从25%升至34%,1年时死亡率为20%,4.3年时死亡率为56%。两个治疗组的结局并无差异。炎症反应越剧烈,疾病严重程度越轻,心脏功能改善程度越大。
免疫抑制治疗对不明原因急性心肌炎无益,但可能对慢性心肌炎有效,两项随机对照试验表明了这点:
●一项试验纳入了84例DCM持续6个月以上、活检证实慢性炎症的患者,并随机分配患者接受为期3个月的免疫抑制治疗(糖皮质激素加硫唑嘌呤)或安慰剂,然后随访2年[83]。两组在2年时主要终点(死亡、心脏移植或再次入院)没有差异(23% vs 安慰剂组21%)。然而,免疫抑制治疗组的LVEF和临床状况改善程度显著更大。
●炎症性心肌病特异性免疫抑制治疗(Tailored Immunosuppression in Inflammatory Caridiomyopathy, TIMIC)研究是一项随机试验,它在慢性稳定性DCM患者中比较了免疫抑制治疗(糖皮质激素加硫唑嘌呤)与安慰剂治疗的结局。在512例LVEF小于等于45%且接受了EMB筛查的患者中,85例PCR显示无病毒基因组的患者被随机分配至接受为期6个月的硫唑嘌呤加泼尼松治疗或是安慰剂。免疫组织学标准是每高倍镜视野下,CD45阳性的T细胞大于14个或CD3阳性的T细胞大于2个。纳入标准不要求循环中存在抗心脏抗体。43例接受免疫抑制治疗的患者中有38例的LVEF改善程度超过10%,而安慰剂治疗组无此改善。6个月后,安慰剂组患者的平均LVEF从27.8%降至19.7%。免疫抑制治疗组的临床改善体现为6个月时平均纽约心脏协会心功能分级 显著更低。
急性心肌病研究中,免疫抑制治疗缺乏对无事件生存情况的影响可能有数种原因:
●大多数急性心肌病患者接受标准抗心力衰竭治疗后获得改善。因此,鉴于对照组也获此改善,所以研究未能发现免疫抑制治疗的额外作用。
●心肌炎治疗试验中,活动性或慢性病毒性心肌炎患者同样接受了治疗,但免疫抑制治疗并不适用于此类患者,并且可能对其有害。相反,对于病毒检测结果阴性的自身反应性急性和慢性心肌炎患者,无论血清中有无抗心脏自身抗体,免疫抑制治疗都有益处。
●与传统达拉斯标准相比,免疫激活的免疫组织化学标志能更敏感地识别出可受益于免疫抑制治疗的患者群体,尤其是在慢性DCM患者。
进一步的研究有望识出该治疗有效的急性心肌炎亚组患者。
一项非对照研究表明免疫抑制治疗效果与存在抗心脏自身抗体可能有关,该研究纳入了41例进展性心力衰竭持续至少6个月、标准治疗无效且活检证实有活动性淋巴细胞性心肌炎的患者。41例患者全部接受了泼尼松加硫唑嘌呤治疗,观察结果如下:
●20例患者治疗无效(LVEF无改善),其中17例患者的活检标本存在病毒基因组,所有患者都无抗心脏自身抗体。
●21例患者治疗有效(LVEF迅速改善,从26%升至47%),复行心肌活检证实心肌炎痊愈;其中19例患者有抗心脏自身抗体(间接免疫荧光法鉴定),仅3例患者的活检标本存在病毒基因组(都为丙型肝炎病毒)。
虽然存在心脏自身抗体或许只能识别出有自发改善的患者,但上文引用的其他数据提示此类患者的预后可能更差。进一步支持自身抗体(可能特别是IgG3亚类抗体)具有致病性的证据是,使用免疫吸附柱清除特发性DCM患者体内的这些抗体后,患者获得了临床改善。
使用免疫抑制疗法治疗不明原因室性心律失常的淋巴细胞性心肌炎,现有的相关资料较少。一项研究显示,65例患者中有17例在无明显结构性心脏病情况下存在不明原因室性心律失常。其中有12例患者进行了EMB,6例经证实为淋巴细胞性心肌炎。这6例患者接受了泼尼松和硫唑嘌呤治疗;即使停用抗心律失常药物,患者仍未出现自发性心律失常复发,也未出现由电生理学刺激诱发的室性心律失常。由于数据有限,在这种情况下进行心肌炎检测的指征检测价值仍有争议。
静脉用免疫球蛋白
心肌炎 — IVIG具有抗病毒和免疫调节作用,这提示它可能有助于治疗病毒性心肌炎。然而,一篇系统评价的结论认为,方法学优良的研究数据还不充足,尚不能推荐急性心肌炎患者常规地使用IVIG治疗。对于经活检证实为病毒性或自身反应性心肌炎症的儿童或成人DCM或急/慢性心肌炎,尚无关于IVIG作用的随机对照数据。
扩张型心肌病 — IVIG治疗DCM的效果尚不明确。如上所述,一些DCM患者有心肌炎的证据。尽管表现为DCM的心肌炎最常见的病因是病毒感染,但大约50%的患者查不出病因。这类病例大多可能归因于隐匿性感染、自身免疫过程或遗传性心肌疾病的早期阶段。鉴于自身免疫可能起到了一定作用,研究者已评估了IVIG对DCM患者的效果。
如下所述,一项小型随机试验发现IVIG对急性(近期发病)DCM患者无益,但另一项试验发现IVIG对慢性DCM患者有益。
随机对照IMAC试验纳入了62例近期发病(症状出现≤6个月)且LVEF小于等于40%的DCM患者,结果发现IVIG组[1g/(kg·d),连用2日]与安慰剂组的左室功能改善情况相同。11%的患者有符合“达拉斯标准”的心肌炎。1年时,两组患者情况良好,LVEF从基线时的25%升至42%。36%的患者LVEF正常,1年时和2年时的无移植生存率分别为92%和88%。
而一项纳入40例不明原因慢性DCM患者的随机安慰剂对照试验发现,IVIG显著改善了LVEF,而安慰剂组的LVEF无改善。
巨细胞性心肌炎 — 观察性数据显示,GCM患者接受某些免疫抑制方案治疗后,其生存情况优于未接受免疫抑制治疗的患者。在22例接受免疫抑制药物(包括环孢素)的患者中,平均无移植生存期为13个月,而30例未接受治疗的患者平均无移植生存期仅为3个月。一项前瞻性非对照研究证实了这些结果,该研究纳入了11例接受1年环孢素和糖皮质激素治疗的GCM患者;其中9例还接受了7-10日的莫罗单抗-CD3治疗。随访1年期间,11例患者中仅有1例死亡,2例行心脏移植。另一项研究也表明免疫抑制治疗有益,该研究纳入了32例GCM患者,其中26例接受联合免疫抑制治疗(2-4种药物;包括对20例患者使用环孢素)。在26例免疫抑制治疗的患者中,Kaplan-Meier分析估计,诊断后1年时无移植生存率为77%,2年时和5年时均为63%。
心肌炎症似乎是由T细胞和巨细胞介导的。因此,T细胞针对性治疗可能有益,关于莫罗单抗-CD3治疗的病例报告表明了这点。还需开展进一步研究以确定这种方法的效果。
嗜酸性粒细胞性心肌炎 — 嗜酸性粒细胞性心肌炎可见于恶性肿瘤、寄生虫感染、HSM、疫苗接种、心内膜心肌纤维化和特发性高嗜酸性粒细胞综合征。
不同类型嗜酸性粒细胞性心肌炎的治疗包括:大剂量糖皮质激素治疗以及去除致病药物(对于HSM病例),或者治疗基础疾病,例如寄生虫感染或高嗜酸性粒细胞综合征。
心脏结节病 — 心脏结节病的治疗,包括糖皮质激素治疗和植入ICD的作用,将单独讨论。
非病毒性感染的治疗 — 此外,少数情况下心肌炎还可由非病毒性感染因子引起,可以根据特定病因给予治疗 ,例如支原体感染或莱姆病(伯氏疏螺旋体) 。有一点值得注意,虽然有针对这些病因的特异性治疗,但尚未证明此类治疗对心肌炎病程可产生有利影响。
乳糜泻 — 据报道,乳糜泻伴心肌炎或DCM的患者采用无麸质饮食加或不加免疫抑制治疗后,心功能和心律失常获得改善,但尚无对照数据。
