库欣综合征危象在临床上较罕见，是一种内分泌急症，需进行紧急处理。在第三届白求恩精神研究会内分泌和糖尿病学分会肾上腺学组年会（暨第二届天津滨海内分泌及代谢论坛）的学术争鸣版块，上海交通大学医学院附属同仁医院内分泌科黄珊教授结合一例临床真实病例，与大家分享了如何进行库欣综合征危象的诊治。
黄珊 教授
上海交通大学医学院附属同仁医院
病例概要
患者男性，75岁，平素较健康，主因“乏力、下肢浮肿、色素沉着2月，加重伴意识障碍1周”于2021年2月4日来院就诊。
现病史
患者2月余前无明显诱因下出现乏力，伴双下肢浮肿，胃纳差。2020年12月16日外院查电解质、肾功能正常，胸部CT示慢性支气管炎，伴两肺散在少量慢性炎症，外院考虑高血压心衰，予以螺内酯80 mg qd+呋塞米100 mg qd治疗。之后患者乏力进行性加重，伴颜面部皮肤色素沉着，入院前1月出现发作性下肢瘫软，伴精神萎靡、纳差加重，有跌倒后头部外伤。入院前1周逐渐出现淡漠、嗜睡，反应迟钝，无法主动进食，居家测血压70~80/50~60 mmHg，有大小便*禁失**，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻，无发热，门诊检查发现低血钾（2.3 mmol/L），收入内分泌科。
既往史
高血压3年，血压最高180/90 mmHg，使用缬沙坦治疗，血压控制稳定，近半年自行停用。
家族史
否认高血压、糖尿病及肿瘤家族史。
体格检查
身高165 cm，体重63.4 kg，腹围90 cm，BMI 23.28 kg/m2。体温36.2℃，血压89/60 mmHg，心率56次/分。表情淡漠，嗜睡，不能对答，面部皮肤色素沉着，毛发略增多，掌纹颜色加深，甲状腺（-），轻度满月脸，无皮肤紫纹，无水牛背，无黑棘皮征，双下肢凹陷性水肿（++），四肢肌力Ⅳ级，肌张力正常，脑膜刺激征（-），病理反射（-）。
实验室及辅助检查
血常规：C反应蛋白（CRP）91.62 mg/L，降钙素原（PCT）0.72 ng/ml，白细胞12.24 ×109/L，红细胞3.28×1012/L，血红蛋白99 g/L，血小板115×109/L。D二聚体4.95 mg/L。血气分析：pH 7.586，氧分压（PO2）8.96 KPa，二氧化碳分压（pCO2）8.68 KPa，碳酸氢根（HCO3-）60.5 mmol/L，血氧饱和度（SO2）93.4%，实际碱剩余（ABE）34.0 mmol/L。钾1.39 mmol/L，钠131.7 mmol/L，钙2.02 mmol/L。生化：葡萄糖9.6 mmol/L，谷草转氨酶（AST）37UL，谷丙转氨酶（ALT）42U/L，肌酐（Cr）57 μmol/L，尿素氮（BUN）11.81 mmol/L，白蛋白32.1 g/L，总胆红素34.5 μmol/L，乳酸脱氢酶1511 U/L。超敏肌钙蛋白l 0.66 ng/ml，脑钠肽（BNP）528 pg/ml。促肾上腺皮质激素（ACTH）668.68 pg/ml，皮质醇79.02 μg/dl。
床旁胸片示两肺渗出改变。入院心电图：1、窦性心律；2、房性早搏伴差异传导；3、ST段改变：Ⅰ、aVL、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V2~V6水平或下斜型压低0.05~0.15 mV；4、T波改变：Ⅰ、aVL、Ⅱ、Ⅲ、aVF、V2~V6低平或倒置。
初步诊断
肺部感染、呼吸衰竭、严重低钾血症、代谢性碱中毒、急性冠脉综合征、心功能不全、高皮质醇血症。
鉴别诊断
经鉴别，排除患者存在中枢性疾病、心肾脑疾病及严重感染引起的意识障碍。从内分泌代谢角度，看到患者存在严重的高皮质醇血症以及电解质紊乱。
诊疗经过及思考
01
库欣综合征危象（严重高皮质醇血症）的抢救
对于严重高皮质醇血症的抢救，首先要进行症状评估和合并症治疗，包括其对血管和脏器损伤的全面评估。同时进行病因评估和治疗高皮质醇血症，预防并发症和及时治疗。
在应用降皮质醇药物的窗口期，最重要的是救危、救急。血糖、血压、低钾的改善比血浆或尿皮质醇的下降更早出现，是高皮质醇血症缓解的标志。针对该患者，其存在严重低钾血症，最有效治疗方法是降低皮质醇增多症和补钾，并联合抗盐皮质激素治疗。经过治疗，患者血钾从1.39 mmol/L升至3.79 mmol/L。此外，该患者存在凝血功能异常，高凝状态会显著增加血栓栓塞性疾病风险，故予以预防性肝素治疗。经过治疗，D-二聚体从4.95 mg/L降至0.6 mg/L。
合并症治疗对于心脏影响较大，左心室衰竭和心肌梗死均增加死亡风险。对于该患者，需注意钙通道阻滞剂、螺内酯以及降脂药物的应用。经过治疗，患者肌钙蛋白I和BNP水平均显著下降。患者入院前已出现肺部感染，对于严重库欣综合征患者需注意各种机会性感染，予以抗感染治疗后，炎性指标明显下降。
高皮质醇血症带来的高血糖较常见。严重高皮质醇血症时，需进行胰岛素治疗，同时注意低血糖发生。另外，患者存在肺部感染，需注意急性呼吸窘迫的发生。
经过全面治疗，患者症状得到缓解，其中病因治疗是关键，对于该患者主要是降皮质醇治疗。降皮质醇药物选择较多，但临床可及性有限，抑制ACTH分泌的奥曲肽和溴隐亭可用，予以患者治疗2周后，ACTH和皮质醇水平均明显下降。
02
严重高皮质醇血症的病因诊断
检查提示患者存在ACTH依赖性的库欣综合征，对其脂代谢、糖代谢、骨代谢进行评估，未发现异常。另外，对其甲状腺轴、性腺轴、RAAS系统进行评估，见睾酮较低，卵泡刺激素中枢分泌能力下降，以及存在低T3综合征。针对ACTH依赖性的库欣综合征进行大剂量地塞米松抑制试验，发现皮质醇不能被抑制，考虑患者为异位ACTH综合征（EAS）。
EAS肿瘤定位最常用影像学检查是CT。对该患者行胸部CT扫描，发现两肺多发感染；垂体MRI未见明显异常强化灶；肾上腺增强CT发现双侧肾上腺增生伴结节；甲状腺及浅表淋巴结超声检查未见异常。进一步对患者进行特殊影像学检查，也未发现异常。关于异位ACTH分泌肿瘤的来源，支气管肺癌最多见，小细胞肺癌相对多见，其他还包括肠道神经内分泌肿瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等，但该患者目前定位非常困难。
03
严重高皮质醇血症的治疗
根据严重皮质醇增多症的病因不同，治疗目标和方法也不同（见下图）。在临床药物治疗中，帕瑞肽和卡麦角林是不错的选择。该患者使用奥曲肽和溴隐亭治疗后，ACTH和皮质醇显著下降；经过螺内酯和氯化钾治疗，血钾也显著升高。
治疗1个月随访，肺部增强CT示肺部感染明显好转；半年随访，肺部增强CT未见可疑肿瘤病灶；1年随访，鞍区增强MRI未见明显异常强化灶。患者自我感觉良好，拒绝行进一步检查和治疗。出院时治疗方案为螺内酯20 mg bid、溴隐亭2.5 mg tid。随访电解质血钾正常（未补钾），血糖正常，血压控制稳定，降压药物减量（奥美沙坦20 mg qd、硝苯地平30 mg qd）。
然而，之后患者因疫情原因停用溴隐亭半年，随访中断，出现病情加重。2022年7月26日，患者主因“乏力伴下肢重度浮肿2月，加重2周”再次入院。入院前10日外院查皮质醇>60 μg/dl，ACTH 1187.58 pg/ml，24h尿皮质醇大于上限；Cr 91 μmol/L，eGFR 70.3 ml/min/m2；血钾3.27 mmol/L，血钠146 mmol/L；颅脑CT有枕叶团片低密度影，软化灶可能，腔隙性脑梗死。入院后肺部CT示右肺中叶结节；垂体增强MRI见部分空泡蝶鞍；双侧肾上腺明显增粗。鼻下窦采血查ACTH和PRL，提示ACTH为外周来源；PET-CT未见异常。故该患者为隐匿EAS。
鉴于该患者EAS诊断明确，肿瘤隐匿定位不明确（肺内ACTH肿瘤可能大），建议单侧肾上腺切除，避免高皮质醇危象。但患者拒绝手术，药物治疗（生长抑素）有效，经抗凝治疗后浮肿消退。2022年8月15日出院，出院后使用卡麦角林和口服氯化钾治疗。经过治疗，患者症状和指标得到明显改善。
04
严重高皮质醇血症的危害
严重高皮质醇血症可带来多器官和系统损伤，如心血管并发症、急性呼吸窘迫、认知和精神障碍、低钾血症、代谢的紊乱等，需要进行紧急处理。
总结
高皮质醇带来的急重症并发症，首先抢救患者生命，降低皮质醇水平，在其他药物难以获得的情况下，可选择奥曲肽和溴隐亭针对病因治疗，卡麦角林是目前可及性强的长期治疗高皮质醇血症药物。库欣综合征病情危重状态下，尤其应注意改善高凝状态、纠正低钾血症、积极控制感染、降低恶性心脑血管风险，为皮质醇水平下降提供治疗窗口。在积极抢救高皮质醇血症的情况，需同步快速推进高皮质醇血症病因诊断和定位诊断。制定针对病因治疗和降低皮质醇的个体化治疗方案，定位明确后首选手术切除，尚不明确定位者需长期积极药物治疗降低皮质醇、建立特殊疾病随访机制。
专家简介
黄珊 教授
上海交通大学医学院附属同仁医院
上海交通大学医学院附属同仁医院内分泌科主任，医学博士、主任医师、研究生导师。上海市医学会内分泌学会委员，上海市医师协会内分泌分会委员，上海市内分泌肾上腺学组副组长，上海市内分泌学会基础代谢学组委员，中国中西医结合学会内分泌分会糖尿病肾病学组委员，上海市中西医结合内分泌代谢组委员，上海市糖尿病康复学会委员，上海市科普作家学会委员、科普评审专家，上海市长宁区内分泌硕博基地负责人。