三甲天团

任汝静

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科副主任医师

肖金雯

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科

王　刚

上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科主任医师、教授

阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，以下简称为AD）是以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，大多在65岁以后发病，表现为记忆障碍、视空间能力损害、计算力损害，失语、失用、失认等认知障碍，以及人格和行为改变等。

据《中国阿尔茨海默病报告2021》（上海瑞金医院王刚教授团队主持发布）显示，截至2019年，我国AD及其他痴呆患病人数已超过1300万，我国因AD导致死亡的顺位从1990年的第10位上升至2019年的第5位，死亡率达22.5/10万。

对于近千万阿尔茨海默病家庭而言，最欣慰的莫过于看到治疗的曙光。

近年来，在治疗阿尔茨海默病药物的方面有一些新的突破，本文就对此做一些简单介绍。

01以“Aβ级联假说”为理论基础的治疗策略

关于AD的发病机制，至今尚未有明确定论，目前的主流学说是1991年约翰·哈迪（JohnHardy）和大卫·奥尔索普（DavidAllsop）以及同年丹尼斯·赛尔克（DennisSelkoe）提出的β淀粉样蛋白（Aβ）级联假说。

该学说认为，Aβ的生成和清除失衡是导致认知障碍的起始事件，并进一步诱发tau蛋白（脑内的tau蛋白与微管系统的形成和稳定相关，微管系统是形成神经细胞骨架的成分）过度磷酸化、脑能量代谢障碍、炎症反应等一系列变化。

Aβ是淀粉样前体蛋白（APP）经淀粉样水解途径由分泌酶降解生成，生成的Aβ单体聚集后依次形成可溶性Aβ寡聚体、不溶性淀粉样纤维、淀粉样斑块。

神经元外大量Aβ聚集形成淀粉样斑块（又称老年斑）是AD的病理特征之一。

目前有研究表明，可溶性Aβ寡聚体才是造成神经毒性的关键成分。

因此，以Aβ级联假说为理论基础，设计药物靶向患者脑内Aβ，通过减少Aβ生成或促进Aβ清除，以阻止疾病进展，是目前抗Aβ治疗的核心思路。

就传统AD药物治疗而言，目前国内已上市的药物有以下几种。

胆碱酯酶*制剂抑**，如多奈哌齐、利斯的明、石杉碱甲。

N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，如盐酸美金刚。

银杏叶提取物片。

甘露特纳胶囊。

这些药物主要以改善患者认知症状为治疗目的，尚不能从根本上阻遏AD患者认知功能的恶化。而抗Aβ治疗则是将矛头对准AD的发病机制，有望从源头阻止AD疾病的发生发展。抗Aβ治疗具体可以分为分泌酶*制剂抑**治疗和Aβ免疫疗法。

分泌酶*制剂抑**

通过减少Aβ生成以降低脑内Aβ水平，如β分泌酶-1*制剂抑**、γ-分泌酶*制剂抑**。但前期的临床药物试验多因安全性问题而终止。

Aβ免疫疗法　

包括主动免疫疗法和被动免疫疗法。主动免疫疗法是通过接种Aβ抗原，使机体获得Aβ免疫清除能力，但大多数因严重的不良反应而终止试验。

而被动免疫疗法则是通过直接注射人源性Aβ抗体以清除脑内Aβ，相比前者，其安全性大大提高，是目前新药开发的热点，国内外关于Aβ单抗药物的临床试验也正如火如荼地展开，并且已经有相关药物获批使用于临床。

02目前获批临床使用和在研中的Aβ单抗药物

• 阿杜卡单抗（Aducanumab）

于2021年6月7日获美国食品和药物管理局（FDA）批准上市，是近些年来全球首个及目前唯一针对AD发病机制进行疾病修饰治疗的药物。

其主要适用于轻度认知障碍或轻度痴呆阶段的阿尔茨海默病患者。

据EMERGEⅢ期临床研究结果显示，阿杜卡单抗能延缓临床痴呆评分总和量表（以下简称为CDR-SB，即量化痴呆症状的各种严重程度）下降达22%，可改善患者认知症状、提高患者日常生活能力。

2022年12月，阿杜卡单抗在中国正式亮相，在上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科王刚主任医师团队的指导下，于瑞金海南医院完成了国内第一例轻度AD患者的治疗。

从无到有的突破，无疑是给阿尔茨海默病的治疗注入了一针强心剂。

• 仑卡奈单抗（Lecanemab）

仑卡奈单抗（BAN2401）是人源化IgG1抗体，对可溶性原纤维具有独特的亲和力。

仑卡奈单抗Ⅲ期临床研究ClarityAD试验的结果显示，早期AD患者接受仑卡奈单抗治疗18个月后，治疗组相对安慰剂组CDR-SB评分下降减缓了27%，其他次要终点指标也均有改善。

关于安全性，治疗组中26.4%的患者出现了输液相关反应，12.6%出现了有影像学表现的脑水肿和积液（ARIA-E），但大多无症状，且在一定时间内可消退。

这些数据表明，仑卡奈单抗对于改善早期AD患者的认知功能有明显的疗效，有望成为AD药物治疗的新选择。

• 更汀芦单抗（Gantenerumab）

是人源化IgG1抗体，对纤维型Aβ及斑块有很大的亲和力。GRADUATE Ⅰ 和 Ⅱ 是研究更汀芦单抗皮下注射治疗早期AD患者疗效的Ⅲ期临床试验，结果显示，治疗组患者临床衰退减缓的程度并没有统计学意义，但将GRADUATE Ⅰ 和 Ⅱ 的数据合并分析，治疗组与对照组的差异具有统计学意义。

尽管如此，前期的实验数据表明，更汀芦单抗依旧能发挥清除Aβ的作用，是一种具有发展前景的药物，尤其是皮下注射的优势可以为AD患者提供更加便捷的用药治疗路径。

• 多奈单抗（Donanemab）

是人源化IgG1抗体，靶向已存在的Aβ斑块。在TRAILBLAZER-ALZ临床试验中，对早期有症状的AD患者进行多奈单抗治疗，可观察到治疗组患者的血浆生物标志物p-Tau217和胶质纤维酸性蛋白，相比对照组显著降低。

这些数据为我们展示了血浆生物标志物在检测药物疗效中的潜力，从而能更简便地追踪和监测药物的疗效和疾病的进展。

除上述提及的药物外，国内外还有许多正在进行临床试验的Aβ单抗药物，如Aβ单克隆抗体SHR-1707已于2021年3月批准进入国内Ⅰ期临床试验。

03Aβ单抗治疗的两大优势：DMT和MCI

Aβ单抗药物为AD疾病修饰治疗（Disease-modifyingtherapy，以下简称为DMT）开启了新篇章。

疾病修饰治疗，是指通过医学干预，达到改变疾病临床进展轨迹目的的治疗方法。

在神经退行性疾病中，DMT则是通过干预导致神经元死亡的病理生理机制，进一步对疾病进程产生持久的影响，延缓衰退过程。

基于Aβ学说，Aβ单抗药物便是靶向Aβ的清除，阻遏病程发展。

AD从疾病发生到症状出现需15～20年。在这期间，根据患者在临床上的症状，可相应地分为痴呆前阶段和痴呆阶段。

当患者的认知功能障碍损害日常生活能力时，便进入了痴呆阶段。而在此之前的时期，大多数患者仅表现为记忆力轻度受损，日常生活基本不受影响，被称为轻度认知功能障碍期（mildcognitiveimpairment，以下简称为MCI）。

处于MCI期的患者临床上尚未发展到痴呆状态，但其脑内已经发生变化，是进行干预的最佳时期，因此，Aβ单抗治疗的适应人群不仅是轻度AD患者，还包括AD源性的MCI患者。

这也是为什么Aβ单抗药物临床试验的受试者涵盖了早期AD患者和MCI患者。这些试验证实了清除Aβ确实能改善认知功能，说明对疾病进程的干预也在临床表现上产生了获益，达到了疾病修饰的目的。

长久以来，Aβ单抗药物研发困难重重，不少临床试验都难以达到满意的临床疗效。

但近年来，从第一个Aβ单抗药物的审批上市，再到EMERGE、ClarityAD等多项大型临床试验的令人振奋的结果，这些都为Aβ单抗药物的研发注入了信心，更从侧面佐证了Aβ在AD发病过程中的重要作用。

希望终有一天能拨云见日，攻克难关，让阿尔茨海默病的防治不再困难，真正让百姓获益！