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导读：甲巯咪唑或诱发“胰岛素自身免疫综合征”，如何诊断？如何处理？
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患者，女，19岁，因“意识不清”到院就诊。1天前突发意识不清，伴全身大汗，无四肢抽搐、口吐白沫、牙关紧闭。急查血糖1.56mmol/L，考虑“低血糖症”，予静脉推注50%葡萄糖50ml，意识转清醒。患者1年前确诊Graves病，曾服用丙基硫氧嘧啶治疗，因皮疹停药，之后间中服用丙基硫氧嘧啶和普萘洛尔。10余天前，患者在外院给予甲巯咪唑20mg，qd治疗。
多次生化检查示血糖＜3.9mmol/L，最低值为0.66mmol/L。动态血糖检测系统示患者血糖波动于1.02-8.69mmol/L，低血糖多出现于凌晨2点-6点。发生低血糖症状时进行检测，血糖2.73mmol/L，胰岛素水平202.77mU/L，胰岛素释放指数最大为4.13。空腹C肽/C肽8.20-15.12。胰岛素抗体（IAA）强阳性，胰岛细胞抗体和谷氨酸脱酸酶抗体均为阴性。考虑为甲巯咪唑诱发胰岛素自身免疫综合征。
停用甲巯咪唑，改用泼尼松、阿卡波糖和睡前输注复方氨基酸后，患者低血糖发作次数明显减少，血糖最低为3.4mmol/L。1周后即使停用睡前氨基酸和阿卡波糖，也无低血糖症状，血糖最低3.9mmo/L。131I治疗后，泼尼松逐渐减量至停药并随访6个月，患者未再发低血糖，未复查IAA。
什么是胰岛素自身免疫综合征？
胰岛素自身免疫综合征（IAS）又称自身免疫性低血糖症，最早由日本Hirata报道，故又名Hirata病，是一种临床罕见导致低血糖症的疾病之一。国内IAS以个案报道为主，以使用甲巯咪唑后发生居多。
其为新的VII型超敏反应自身免疫性疾病，是由血液中抗循环靶蛋白或激素的自身抗体引起的免疫学疾病，以反复发作性、严重自发性低血糖、高浓度免疫活性胰岛素（IRI）和高效价IAA为特征的一种罕见疾病。
发病机制尚不明确，可以通过暴露于药物或病毒而被触发，或者可以自发地表现出来。一般认为是在易感基因（如HLA-DR4等位基因）的基础上，由于自身免疫缺陷或药物诱发产生IAA导致。过程为体内胰岛素和IAA发生可逆性结合，清除减少，体内不断生成胰岛素以维持血中胰岛素的有效游离水平。当胰岛素和IAA解离时，血中胰岛素水平上升，低血糖发生。
IAS与Graves病、甲巯咪唑关系密切
IAS常见于自身免疫患者，以Graves病最常见。国外报道约35%的IAS患者伴有Graves病，国内约68%，其次见于系统性红斑狼疮、系统性硬皮病和黑棘皮病等。
诱发IAS的药物主要是一些含硫基药物，如甲巯咪唑、α-硫酸锌、卡托普利等，以甲巯咪唑最为常见，且以亚洲人群更为明显。
IAS有哪些临床特点？
反复发作的严重低血糖是IAS的特征性表现。但其低血糖表现缺乏特异性，主要在凌晨及夜间发生，以神经性低血糖为临床表现最多，血糖平均水平一般＜2mmol/L。
实验室检查，患者血中胰岛素浓度常≥100mU/L，甚至有＞1000mU/L的报道，而其他原因导致的低血糖，胰岛素水平不会超过正常的10倍。并且，IAA抗体阳性，HLA易感基因主要是DRB1*0406。
哪些人群较为高发？
来自日本的资料显示，IAS多见于40岁以上人群，发病高峰为60-69岁，在20-29岁人群中，男女比例为1：4，但总体来看，男女发病无性别差异，不过女性发病通常早于男性。
中国人群研究发现甲巯咪唑导致的IAS主要在服药期间1-3个月发生，以服用30mg/d发生IAS最多。并且，不规律服用甲巯咪唑在2个月内也可导致IAS，服用甲巯咪唑过敏的患者应警惕IAS的发生。
IAS诊断与鉴别诊断
IAS的诊断标准如下：
①较为严重的自发性低血糖，发作时血糖＜2.8mmo/L；
②有自身免疫疾病病史，特别是发病前服用含巯基药物；
③没有使用外源性胰岛素，但血中存在高滴度的IAA；
④低血糖时血中胰岛素水平显著升高。
其中③和④必不可少，但还是需要排除其他原因导致的低血糖，最主要是胰岛素瘤和B型胰岛素抵抗。
鉴别胰岛素瘤：小的胰岛素瘤通常定位困难，而IAS在MRI中也可以表现出胰尾部饱满，胰腺也可以出现水肿，β细胞增生甚至表现为弥漫性增生，因此有不少IAS被误诊为胰岛素瘤。其鉴别要点是胰岛素瘤患者体内无胰岛素自身抗体，且血中胰岛素水平相对较低。如果血中胰岛素水平在1000mU/L以上，则基本可以确定是IAS；如果在1000mU/L以下则需要借助IAA的检测。有研究认为胰岛素瘤多在空腹发生，而IAS则任何时间均可以发生。
鉴别B型胰岛素抵抗：B型胰岛素抵抗也可表现为顽固的低血糖发作，伴有自身免疫性疾病，也多发生于空腹。以下几点可供鉴别：①该病好发于中年黑人女性，常伴有难以控制的高血糖、黑棘皮征和高雄激素血症；②餐后低血糖少见；③胰岛素升高幅度小于IAS，AA呈阴性，胰岛素受体抗体为阳性；④需要大剂量糖皮质激素治疗低血糖，大剂量胰岛素治疗高血糖；⑤预后差，死亡率高。
IAS的治疗原则与预后
轻度患者：轻度IAS患者给与低碳水化合物饮食、少食多餐、及时停用诱发药物，应用α-糖苷酶*制剂抑**对缓解病情有一定帮助。
重度患者：低血糖症如果严重且持续时间长，会直接导致死亡，因此对于严重患者，必须强调“维持生命体征稳定优先于原发病治疗”，可以在静脉补充葡萄糖的同时，加用激素或者免疫抑制药物。激素大多选择泼尼松，从10-30mg/d起始，以后根据病情逐渐减量，总疗程2-12周。
IAS是一种自限性疾病，多数预后良好。一般而言，绝大多数患者低血糖症状在2-12周消失，胰岛素自身抗体在半年内转阴。有学者认为如果出现意识障碍，应该及时给予激素治疗，既可以提高患者对低血糖的应急能力，保护低血糖时的神经损害，又能抑制胰岛素自身抗体的解离，还可以对已经存在的自身免疫疾病有一定帮助。及其严重的IAS可进行血浆置换。
小结
综上所述，IAS是临床上引起低血糖的重要原因，多见于有自身免疫疾病的患者，特别是Graves病，尤其是服用含巯基药物时。考虑到Graves病是临床常见病，甲巯咪唑是治疗Graves病的首选用药，因此对于IAS应该有足够的认识。对于自身免疫疾病的患者出现低血糖，特别是服用含巯基的药物时，要特别警惕，早期识别，避免反复严重低血糖引起神经损害，尤其是要避免不必要的手术治疗。
此外，有必要告知患者规律服药，在服用甲巯咪唑同时可能存在IAS的风险，服药期间如出现低血糖或高血糖、过敏，应及时就诊和处理，以减少患者的痛苦和死亡风险。
参考资料：
[1]王春江,孙伟,孙林丽.甲巯咪唑致中国人群胰岛素自身免疫综合征的临床特点分析[J].中国临床药理学与治疗学.2020,25(2）.
[2]穆攀伟,谭莺,曾龙驿.甲巯咪唑致胰岛素自身免疫综合征的诊断学特征分析[J].中华诊断学电子杂志.2018,6(3）.
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