在结直肠癌肝转移(CRLM)患者的治疗方法中，与单纯姑息化疗相比，肝转移癌切除术的患者生存获益大。然而，到目前为止，在肝转移瘤可切除的情况下，围手术期化疗策略还没有完全被证明优于单纯手术。但接受转化化疗的患者一般初始不具备手术条件，治疗促进肿瘤减小，增加了可切除率，可使更多的患者接受外科切除，间接的有利于结直肠癌及肝转移患者的生存。
部分初始不可切除结直肠癌肝转移(CRLM)的患者，经过全身联合化疗，可转化为可切除。可切除率已被证明与系统治疗的反应（对转化治疗药物的敏感性）相关。因此，在转化治疗的情况下，我们必须寻找更高反应率（response rates ，RR）的联合化疗的方案。联合化疗方案中，应用两种化疗药物（两联）或三种化疗药物（三联）添加（或不添加）单克隆抗体（靶向EGFR或VEGF）是转化治疗最常见的治疗方法，达到了“强强联合”的效果。
支持转化治疗中联合化疗和靶向药物联用的部分实验
在CELIM试验中，对于不能切除转移性疾病或超过5个肝脏病变和KRAS外显子2野生型的患者，随机分为FOLFIRI加西妥昔单抗组与FOLFOX加西妥昔单抗组，总的RR为70%，33%的患者接受R0切除。
我国也有一项试验，将138例初始不能切除肝转移和KRAS野生型患者随机分为单用联合化疗（FOLFOX或FOLFIRI）组与联合化疗（FOLFOX或FOLFIRI）+西妥昔单抗组。西妥昔单抗的加入使R0切除率从7%提高到26%。
最近的VOLFI研究，比较了mFOLFOXIRI联合帕尼单抗与mFOLFOXIR单用在KAS野生型转移患者中的治疗作用。实验组总RR为85.7%，mFOLFOXIR单用组为54.5%，而且R0切除率达到了60%。
原发肿瘤位置在抗-EGFR单克隆抗体治疗中的重要性
在CALGB/SWOG研究中，KRAS外显子2野生型患者随机接受联合化疗加西妥昔单抗或贝伐单抗。在总生存率方面，两组患者的总生存率（overall survival，OS）和无疾病进展生存率（progression-free survival，PFS）无统计学差异。贝伐单抗组的反应率为55%，西妥昔单抗组为59%。
然而，在非计划分组分析后，比较左侧结肠和右侧结肠原发肿瘤，左侧原发肿瘤并接受联合化疗加西妥昔单抗的患者比联合化疗加贝伐单抗组的生存获益更大（分别为39个月和32个月）。右侧结肠肿瘤，联合化疗加贝伐单抗优于联合化疗加西妥昔单抗（29个月，13个月）。
如上所述，右侧肿瘤与极坏的预后相关。因此，从这些数据以及后续的在联合化疗+西妥昔单抗与单用联合化疗（或联合化疗+贝伐单抗）的几个比较研究的亚组分析中，建议左侧转移性疾病和野生型RAS肿瘤的一线治疗优先考虑抗-EGFR抗体。在转化联合化疗的情况下，在野生型RAS右侧肿瘤中，如果想提高可切除的转化率，则一线治疗方案可能包括抗-VEGF抗体或者甚至包括三药联用方案。
需要更多的分子肿瘤分析信息来指导转移患者的转化治疗
BRAF V600E基因突变以及DNA修复途径中存在缺陷（高频率微卫星不稳定，MSI-H）等，具有重要的意义。转移性结直肠癌患者中，大约5-10%的患者存在BRAF V600E突变，这种分子改变引起抗EGFR抗体治疗的低反应，影响患者预后。BRAF突变在原发性右侧结肠肿瘤中较常见，而MSI-H不常见，占不到5%的患者。MSI-H与单克隆抗体的反应无关，但与免疫治疗的检查点*制剂抑**有关。
小结
对于结直肠癌肝转移(CRLM)的转化治疗的候选患者，选择最佳化疗方案应因人而异，并考虑到几个因素，如先行手术的禁忌症（技术或肿瘤学方面）、原发性肿瘤位置等，以及分子分析，至少包含RAS和BRAF的突变状态信息，还需提供关于微卫星不稳定性存在的信息。如果手术技术上困难，且转化治疗的是促进肿瘤缩小，则需应用具有较高反应率的治疗。在野生型RAS、BRAF基因和左结肠原发肿瘤的情况下，采用双药联合化疗方案+anti-EGFR方案。在右侧结肠原发肿瘤或基因突变（RAS或BRAF）的情况下，应使用三药联合化疗加（或不加）抗VEGF的方案或双药联合化疗加抗VEGF方案。还应考虑与每种方案相关的不良事件，并使用必要的最小周期数。总之，需要在多学科团队（multidisciplinary team，MDT）诊疗模式下，根据结直肠癌肝转移患者的具体病情，制定个体化的治疗方案，实现靶向治疗与联合化疗的“强强联合”。
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