肿瘤坏死因子相关凋亡配体(TRAIL)受体是一种广泛表达在组织细胞中的细胞因子，是TRAIL特异性膜结合受体并调节细胞作用。 蜕膜细胞、滋养细胞、免疫细胞等蜕膜界面细胞差异性表达TRAIL受体。

调节细胞分泌细胞因子、细胞增殖和凋亡、功能塑造，并诱导炎性细胞分化，在人类早期妊娠起着重要作用。 当TRAIL受体异常表达导致蜕膜化受阻，分泌炎性因子增多导致早期流产。

TRAIL受体是肿瘤坏死因子超家族II型跨膜蛋白TRAIL家族的成员。细胞外膜中有5个TRAIL受体:死亡受体DR4、DR5，完整的死亡结构域可调节细胞死亡， 膜结合诱饵受体DCR1、DCR2和可溶性诱饵骨蛋白(OPG)，Dc R1和Dc R2是与 DR不同的跨膜受体。

因为它们的胞质结构域缺少完整的死亡结构域， 而OPG是缺乏跨膜和胞质残基的可溶性受体游离在血清中OPG配体相互作用来抑制骨重塑中的破骨细胞生成。

在蜕膜界面细胞 TRAIL 受体广泛表达，包括蜕膜上皮细胞、基质细胞、血管内皮细胞、免疫细胞以及来自胚胎的滋养细胞中， 选择性发挥凋亡、迁移、调节增殖、免疫耐受、血管重塑等作用。

TRAIL 受体类型改变可能影响子宫内膜蜕膜化，内分泌功能障碍，血管内皮重塑受阻， 调节内膜容受性尤其在胚胎发育和植入过程至关重要，导致早期妊娠功能紊乱如流产、死胎， 通过本文简述介绍。

一、TRAIL受体信号

TRAIL 受体经典理论即引导细胞凋亡，典型特征为凋亡小体形成、细胞膜收缩、DNA分裂凝结， 清除感染、退化细胞重新进入细胞合成途径，构成了宿主防御机制。

决定 TRAIL 敏感性的关键是死亡受体和诱饵受体之间的比率。TRAIL 受体靶向诱导细胞的凋亡， 即表面死亡受体（外部凋亡途径）或线粒体效应器（内在凋亡途径）刺激诱导凋亡。

外在凋亡是由细胞表面受体（死亡受体4或5）与死亡配体（TRAIL）的结合触发， 导致死亡诱导信号复合物的形成并裂解和激活caspase-8，启动caspase 级联反应激活 caspase-3 和 caspase-7。

内在凋亡途径是以 caspase-9 的裂解为标志，细胞色素 c 和线粒体激活剂蛋白（SMAC）的释放，切割并激活 caspase-3 导致凋亡。 Dc R1 通过竞争性结合阻止在 TRAIL 受体死亡诱导信号复合物DISC的组装，Dc R2 在胞内与 DISC 内聚集。

它会抑制胱天蛋白酶启动子的活化，有利于增强细胞增殖、迁移、入侵和/或组织转移的信号级联抑制凋亡。随着研究深入， TRAIL 凋亡受体更多的功能被发现。

由于 Trail 受体能够选择性使细胞凋亡，在抗肿瘤领域展开大量的研究。而 trail 受体对肿瘤细胞*伤杀**作用减弱， 而存活信号通路（Wnt NF-κB）抑制了细胞凋亡的发生形成耐药机制。

此外，通过激活激酶信号的转录导致细胞自噬、增殖和迁移等。当caspase-8表达不足或被抑制， TRAIL 受体促进 RIP1 和 RIP3 的相互作用，RIP3 磷酸化并募集 MLKL 形成坏死性死亡。

二、蜕膜界面

TRAIL受体表达Trail 配体主要来源于合体滋养细胞，部分来源 NK 细胞。正常妊娠TRAIL的血清浓度在第4-7周出现峰值，随后逐渐下降。 而TRAIL 凋亡受体表达相对复杂，整体来看随妊娠期比例增多直到妊娠分娩。

这也说明trail受体在启动分娩中重要作用。蜕膜界面细胞构成 trail 受体表达的微环境， 精细的调控，凋亡作用和对抗凋亡维持胚胎着床的关键过程。

TRAIL 及 TRAIL 受体失衡导致蜕膜界面细胞功能减弱，免疫抑制缺失造成早期流产的重要因素。 蜕膜界面包括母胎界面由蜕膜基质细胞、蜕膜免疫细胞和滋养层细胞组成。

在子宫蜕膜化的过程中，细胞种类出现了TRAIL受体表达多样性，而DR5和DCR1在细胞表面相对下调。TRAIL受体(DR4/5)将蜕膜细胞阻滞在G0/G1期、抑制蜕膜细胞增殖， TRAIL 受体使着床位点的细胞间隙增大以便容纳胚胎植入。

滋养层细胞分化为合体滋养细胞和细胞滋养细胞，细胞滋养细胞中主要表达表达 DR4 和 DR5， 侵入子宫结缔组织并最终建立胎盘和蜕膜 “对话”，并随着孕期含量继续增加。

血管内皮细胞 TRAIL受体表达差异不大。通过 TRAIL-TGFβ1-胶原轴使内皮细胞外基质溶解，重塑血管壁的抗张强度， 改善血管渗漏，降低血管壁的粘附力减少单核细胞附着减少氧化应激。

TRAIL 受体还结合免疫检查点蛋白调节免疫反应扩增，诱导单核细胞极化为 M2 样细胞， 从而抑制Th17、Th1细胞过表达因子促进向 Treg 细胞分化而形成免疫耐受和促进受精卵植入过程中的免疫稳态。

三、Trail受体与妊娠调节

1、蜕膜细胞

蜕膜细胞由内膜细胞在雌孕激素和 c-AMP 等作用下转化，细胞呈现多核、高代谢、合成分泌增加，呈类肿瘤表达特征。 随着受精卵植入，蜕膜压力紧张，凋亡压力巨大。

Trail 受体在蜕膜细胞表达最早由 Popovici 等提出，通过芯片技术发现。蜕膜化的内膜细胞大量表达炎性因子， 如干扰素、NF-κB、ROS，可上调 trail受体的表达。

随着受精卵植入，蜕膜受到来自外界缺氧压力，细胞糖酵解途径增加，进一步促进了凋亡受体表达。受体变化使细胞的代谢途径和生存途径发生变化， 可减少胰岛素刺激的葡萄糖摄取，促使脂肪的从头合成，增加脂肪利用。

蜕膜通过 PI3K 途径表达 cflip 可在凋亡途径下游阻止凋亡，同时通过激活 HIF启动下游诱饵受体表达， 胞内形成自噬加快代谢物质利用，形成凋亡对抗。

当蜕膜细胞受到感染、蜕膜老化等，凋亡受体持续表达，caspase-3表达水平增高导致细胞死亡的发生。 同时研究者试图找到蜕膜细胞trail的证据，而在感染情况下，并未检测到trail DNA及mRNA的证据。

2、滋养细胞

滋养细胞分为细胞滋养细胞和合体滋养细胞，合体滋养细胞不具有侵入性，合成多种细胞因子，如基质金属酶（MMP）、血管生成因子（EGFR）包括 trail因子， 因此在合体滋养细胞 Trail 受体诱凋亡作用不显著，主要是合体滋养细胞主要表达诱饵受体。

细胞滋养细胞在侵入蜕膜时受到阻力 DcR1/2 防止细胞过度凋亡促进侵入过程， 同时细胞因子 MMP、TRAIL 协助细胞滋养细胞透过基质细胞到达肌层，凋亡受体表达更加充分发挥细胞阻力。

经过经典途径抑制滋养细胞粘合和迁移特性，阻止滋养细胞过度侵入蜕膜肌层。 滋养细胞功能的紊乱是导致自然流产和早期流产的重要因素。

滋养细胞凋亡增加，抑制早孕滋养层细胞的黏附和迁移能力， 而这一过程与胚胎中的染色体改变与异常羊膜和母体血浆生长因子和促炎细胞因子水平有关， 但了解仍然很少。

三体综合征导致滋养细胞凋亡证明了这一概念。DcR1/2 的表达为主,可导致滋养细胞侵入能力增强，导致胎盘植入。 在滋养细胞侵入内膜间质时，螺旋动脉、静脉重塑伴随这一过程的同时发生。

在血管内皮中，DR4、DR5、Dc R1 和Dc R2的水平差距不大，TRAIL可以刺激DR4和DR5的表达，滋养细胞持续分泌TRAIL可导致部分内皮细胞凋亡和 TRAIL-TGFβ1-胶原轴发挥重塑的重要作用， 为血液供应、营养物质交换和代谢物质提供了的基础保障。

血管生成属于被动状态，随着妊娠进展适应当时代谢需求。当血管内皮损伤因子，如高血压， 高血糖存在时，TRAIL 可结合生长因子 IGF1R 导致内皮增厚、硬化，OPG 被证明在血管硬化、钙化中增加。

而作用机理可能为 OPG 通过结合 trail 抑制 AKT 的磷酸化，另一种 TNF 受体 Fas介导的，促进内皮细胞增殖，同时增加了破骨细胞数量，导致了钙化滋养细胞凋亡， 导致血管内皮细胞改造能力减弱，螺旋动脉重构不良，导致早期流产、子痫发生。

3、免疫调节

随着母胎界面细胞蜕膜化，免疫细胞也逐渐分化，构成了蜕膜免疫系统。据报道，妊娠早期所有蜕膜细胞中有30-40%是白细胞， 包括蜕膜自然*伤杀**细胞(dNK)、巨噬细胞、T细胞、B细胞和树突状细胞(DC)，维持免疫*伤杀**能力和抗原耐受平衡发挥免疫保护作用。

NK 细胞占内膜免疫细胞群数量最大，约为 30%，随着妊娠周期， 子宫细胞 dNK 在胚胎着床阶段时占蜕膜白细胞群的 70% 以上达到最高数量等级。

dNK 也被认为是妊娠期重要细胞群，在孕早期参与滋养层侵袭和螺旋动脉重塑，分泌 VEGF-C、Arg1、Arg2 和 TGF-β1、G-CSF、GM-CSF、M-CSF、TNF-α、IL-8 和 LIF 等， 对妊娠有重要影响。

分泌 TRAIL 是 NK 细胞的细胞毒性作用重要体现。在蜕膜中，dNK 具有有限的细胞毒性， 认为是 TRAIL 表达减少而对胚胎的保护，同时发挥动脉重塑作用。

在孕早期，蜕膜 T 细胞的组成约占母胎界面蜕膜白细胞的 10-20%，剩下包括巨噬细胞、DC 细胞等在相对较少。作为抗原提呈细胞， 被认为在孕早期调节适应性 T 细胞反应和蜕膜 NK 细胞反应在成熟蜕膜中发挥重要作用。

四、总结

trail 及受体蜕膜化内膜细胞发挥平衡作用，如滋养细胞-蜕膜细胞，蜕膜 NK 细胞-子宫 NK 细胞，Th17- Treg。 作为“清理”“再平衡”功能受体，维持蜕膜界面细胞功能，扩大蜕膜的包容性，防止胚胎排斥而流产发挥重要作用。

TRAIL 受体及配体可作为检测治疗靶点， 改善蜕膜界面功能细胞减少对胚胎的损害，为早期流产治疗提供新的策略有重要意义。