这是生殖免疫大咖，上海仁济医院生殖免疫专家赵爱民教授团队的研究。他们认为低分子肝素除了常规的抗凝保胎之外，还有很多其他用途。
这些用途可能会对治疗不明原因反复流产有益，低分子肝素治疗不明原因反复流产也取得了一定的进展。
今天圈姐就把他们团队针对低分子肝素的最新的研究帮大家总结一下，希望能对不明原因反复流产的姐妹有帮助。
01调节免疫耐受
关于同种免疫问题我们说过很多次了，很多不明原因反复流产被认为是同种免疫异常，即母体免疫系统认为胚胎是外来物，对胚胎进行免疫排斥，造成流产。
①胚胎植入早期：促炎
母胎免疫失衡最主要的表现为蜕膜NK细胞的数量和功能异常，以及其他免疫细胞的异常。
在怀孕早期，母胎界面处于促炎状态，介导免疫和炎症反应的TH1细胞亚群占主导地位，通过组织重塑和血管生成来调节滋养细胞侵袭，促进胚胎植入。
一旦促炎反应较弱，就有可能导致胚胎植入失败，造成反复流产。
体外试验显示， 低分子肝素可以激活TH细胞促炎作用，使TH2相关的细胞因子水平降低，
在妊娠早期， 也就是胚胎植入之前应用低分子肝素可能促进母胎界面达到有利于胚胎植入的理想炎症状态。
②妊娠中晚期：抗炎
动物试验发现，有高凝基因的小鼠蜕膜和胎盘中免疫细胞Tregs明显减少，用低分子肝素处理后可使小鼠蜕膜中Tregs水平正常化。
这表明低分子肝素可能通过抗凋亡作用增加Tregs的数量。
在一项低分子肝素治疗易栓症患者的研究中发现， 与对照组相比，低分子肝素治疗的患者在妊娠中晚期外周血Tregs数量明显增加，接近正常妊娠水平。
Tregs细胞是调节性T细胞，它主要用来调节机体免疫能力，对妊娠来说，你就记住一句话，Tregs增加，对妊娠有促进作用。
总体来说，低分子肝素无论从植入早期，还是植入后到妊娠中晚期都对免疫有调节作用，促进母体免疫耐受，从而能让母体更好接纳胚胎，促进妊娠成功。
02促进蜕膜化进程
蜕膜化可能姐妹们不了解，这是怀孕的必要条件，在怀孕后子宫内膜就被称为蜕膜，是子宫内膜间质受到蜕膜化诱导因子的刺激，从而出现增殖、再分化的现象。
子宫内膜蜕膜化是为了胎儿创造良好的内分泌和母胎界面免疫微环境，如果蜕膜化受损，胚胎没有良好的环境，反复流产自然不可避免。
研究发现， 低分子肝素可以显著增加子宫内膜基质细胞样生长因子表达水平。
体外实验发现，经过肝素处理过的蜕膜基质细胞可以增强自由基清除潜力，防止氧化应激引发的细胞凋亡。
也就是说， 低分子肝素通过清除氧化反应，增加了蜕膜细胞的表达水平，从而促进了子宫内膜的蜕膜化，达到保护胚胎生长环境的作用，实现保胎。
03参与了表观遗传
这个可能大家比较陌生，是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。
动物试验表明，蜕膜基质细胞趋化因子相关表观遗传基因沉默，会导致免疫T细胞募集障碍，影响胚胎植入。
也就是说蜕膜化进程受阻可能导致表观遗传基因沉默，这不仅会影响蜕膜化进程，影响胚胎着床环境，还会引发免疫反应，造成母胎排斥，引发流产。
在接受低分子治疗的不明原因反复流产患者，大多数差异化表达的基因能恢复到与对照组相当的水平。
04促进对滋养层细胞的调控
滋养层细胞的侵入是是真正建立母胎螺旋动脉和胎盘血供的基础，这对胚胎营养供应至关重要。
任何一个环节影响了这种植入，都可能影响胚胎血供，造成胚胎发育不良、妊娠并发症甚至死产。
动物和体外试验表明， 低分子肝素可以增加血管内皮生长因子表达，从而改善滋养层细胞的分化和侵袭能力。
05改善对血管内皮的调控
血管内皮生长因子可以增加血管的通透性，刺激内皮细胞的趋化和有丝分裂，以调节血管生成，一句话血管内皮生长因子就是增加血管生长的。
在胚胎发育过程中，血管内皮生长因子可太重要了，没有它就不会建立母胎循环，母胎之间联系的大大小小血管的建立都有赖于血管内皮生长因子的调节。
在不明原因反复流产患者中存在血管内皮生长因子基因多态性变异， 这些变异会降低血管内皮生长因子的水平，造成母胎循环建立失败，造成流产。
在孕妇中进行的体内试验表明， 低分子肝素可以降低血压，改善内皮功能，改变血管生成蛋白的循环水平，对妊娠期母胎循环建立起重要作用。
06低分子肝素对妊娠结局的影响
上面说了这么多低分子肝素在调节免疫、治疗不明原因复发性流产方面的作用，那它的真实效果到底如何呢？
先说结论， 目前有很多观察性研究提示低分子肝素能够改善不明原因反复流产患者的活产率，但这些样本比较小，没有经过双盲对照试验。
所以，如果要把低分子肝素治疗反复不明原因流产的结论写进专家指南或者共识，还需要更大样本、多中心、双盲对照研究来进行验证。
说到这里姐妹们是不是很失望，其实大可不必， 任何一个新的治疗方式都需要经过反复验证，目前的研究已经为不明原因反复种植失败带来了曙光。
这说明，在临床中，针对不明原因反复种植失败医生可以探索性使用低分子肝素了。
不仅如此，低分子肝素就目前的研究证据而言， 在不明原因反复流产患者中使用并没有增加或减少妊娠并发症的发生率。
这说明， 低分子肝素对不明原因反复流产患者有提升妊娠率的希望，又能保证足够的安全性 ，这极大促进了低分子肝素在不明原因反复流产中的临床使用。
低分子肝素作为高凝和自身免疫保胎的一线药物，现在又有了新的用途，对不明原因反复流产患者依然有可能提高其妊娠率和活产率。
只是目前距离它能够被官方指南接受还需要一定的时间，相信随着研究的深入，不明原因反复流产的姐妹也会拥有一套针对性的保胎方案，让大家抱娃更容易！
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参考文献
[1]余黛儿,赵爱民.低分子肝素在不明原因复发性流产中的临床应用研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2023,39(07):757-761.DOI:10.19538/j.fk2023070118.