AACR虚拟大会继续在线上火热进行，28日肺癌领域有一个引人注目的I期临床研究做线上直播报告，这就是过继肿瘤浸润淋巴细胞疗法在O药耐药非小细胞肺癌患者中实现持久的缓解。
那什么是过继肿瘤浸润淋巴细胞疗法呢？这个疗法是不是真的可以对付免疫治疗耐药呢？
什么是过继疗法？什么是肿瘤浸润淋巴细胞？
过继疗法是将机体的免疫细胞在体外诱导、修饰、扩增，把筛选出的具有特异高效肿瘤*伤杀**活性的效应细胞回输到患者体内，抑制和*伤杀**肿瘤的一种疗法，媒体热炒的CAR-T疗法就属于一种过继疗法。
过继肿瘤浸润淋巴细胞疗法则是将肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）在体外筛选扩增后再回输到患者体内。那肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）又是什么呢？
TIL是指那些离开血流进入到肿瘤中的白细胞。当存在大量的TIL时，表明机体启动了对抗肿瘤的免疫反应。这些TIL里面有专门对付肿瘤的免疫细胞，如果在体外大量增加它们的数量后再回输到患者体内，那的确是抗肿瘤的生力军。
那过继TIL疗法真能治肺癌吗？
O药治疗进展后，再回输TIL竟然多数患者获益？
这项过继TIL疗法的I期研究入组了20例晚期非小细胞肺癌患者，这些患者先前都没有接受过免疫治疗，也没有明显的心肺疾病。患者需要有至少1个病灶可安全地进行切除活检，通常是锁骨上淋巴结或胸膜结节。
注意先前的研究认为肝转移和骨转移病灶的TIL不适合用于过继疗法。
入组中位年龄54岁（范围38-75），PD-L1中位值6％，中位TMB 5 mut / MB，20%的患者EGFR突变。多数患者肿瘤较大，目标病灶的直径的平均为7.0 cm。从患者特征看，这些患者虽然比较年轻，但是总体PD-L1表达、TMB都低，还不少有EGFR突变，这不利于免疫治疗。
研究人员通过切除的病灶提取TIL，在体外筛选扩增并冷冻保存，95％的患者成功扩增TIL。但是患者不是马上就回输TIL，而是先要接受4周期O药免疫治疗（纳武利尤单抗）。
3周期O药治疗完成后，患者先评估一下疗效，如果评价为客观缓解的（肿瘤至少缩小30%）的，则继续接受O药治疗，直到肿瘤明显增大或出现新的转移瘤后在进行TIL回输。
而那些3周期O药后疗效评价为稳定或进展的患者，也不急于TIL回输，而是再接受1周期O药治疗，后再次评估疗效，研究人员还是很谨慎，怕有假进展。
第2次疗效评估后客观缓解的患者继续O药治疗，稳定或进展的患者则准备TIL回输。TIL回输前患者要先接受环磷酰胺/氟达拉滨化疗，清除体内的淋巴细胞，好给回输的TIL腾地方。TIL回输后患者还要打白介素-2（IL-2），以保持TIL细胞的活力。回输TIL后，患者可继续O药治疗，最多11周期。
图一 过继TIL疗法联合O药治疗的流程
一顿操作之后，有16例患者接受TIL回输，最终12例患者可评估疗效。那么疗效如何呢？
这12例患者大部分目标病灶都有缩小，有2例患者完全缓解，肿瘤没有了。1例部分缓解，3例未确认部分缓解。有2例进展，但其中1例是假进展，因为活检发现增大的病灶完全纤维化，肿瘤细胞已经被消灭了。
总的来说客观缓解率达25%，如果计入未确认的部分缓解患者，则客观缓解率达50%，这个缓解率在O药进展，而且低PD-L1、低TMB患者中算是相当不错了，如果我们再看看完全缓解的2个病例则更觉得神奇。
图二TIL回输后肿瘤变化瀑布图
25号患者，是一位阿姨，EGFR 19del突变，从不吸烟，PD-L1表达只有2%，TMB 6 mut/MB，这样的患者并不属于免疫治疗的优势人群，阿姨先前接受过阿法替尼和奥希替尼的治疗，但都耐药了，来参加临床研究（参加临床研究也是一种治疗），起先接受O药治疗效果也不好，O药4周期下来进展了，肿瘤长到接近5CM大，回输TIL后肿瘤迅速缩小，CEA指标也跟随大幅下降，回输TIL后不到30天肿瘤完全消失了，阿姨处于无肿瘤状态超过1年了。
图三25号患者的治疗经过，TIL回输一举扭转O药治疗后肿瘤增长趋势，阿姨现在跟健康人一样，开心地与研究人员合影
另一例完全缓解的09号患者呢，则是O药有效的，部分缓解，持续O药10个月以上后出现新发病灶，回输TIL，肿瘤也是完全消失。这例患者本身就属于免疫治疗优势人群，PD-L1表达10%，TMB 25 mut/MB，肿瘤中CD3淋巴细胞计数高，没有驱动基因变异，而且参加临床研究前未接受过任何治疗。
这两个病例似乎说明过继TIL治疗与PD-L1、TMB这些关系不大。
过继TIL疗法，获益持久
过继TIL疗法不单缓解率较高，获益也持久。
2例完全缓解的患者都持续获益1年以上，有3例患者在TIL回输后6到17个月之间出现新发转移瘤，通过局部治疗（手术或立体定向放疗）消除新发转移瘤后维持临床缓解。16例接受TIL回输的患者中11例仍然存活，中位总生存期仍未达到，应在24个月以上。
图四 回输TIL前后肿瘤缓解深度和持续时间
可见，回输TIL前（Pre-TIL）接受O药治疗的20例患者中只有3例患者肿瘤明显缩小，回输TIL后（Post-TIL）后大部分患者的肿瘤都有缩小，16例患者中5例患者持续缓解12个月以上，1例患者更持续缓解达24个月。
图五 总生存期曲线，左边为由入组开始计算，右边为回输TIL后开始计算
过继TIL疗法安全吗？
回输TIL的不良反应主要是配套的化疗和白介素-2引起的，常见的非血液学不良事件反应，包括低白蛋白血症（92％），低磷血症（85％），恶心（77％），低钠血症（69％），腹泻（62％），回输TIL后10天时，大多数不良反应都可以缓解。有1例患者因白介素-2不良反应死亡，死者为重度吸烟者，有吸烟相关的咳嗽变异性哮喘。
图六 急性不良反应主要由化疗和白介素-2引起，可管理
过继TIL疗法真的能对付免疫治疗耐药吗？
AACR虚拟大会的直播频道上报告这项非小细胞肺癌过继TIL疗法后，观看直播的观众和AACR大会的点评专家就有一个疑问：这些患者真的是O药耐药的吗？
为什么会有这个疑问呢？因为先前恶性黑色素瘤的过继TIL疗法研究发现，接受过免疫治疗的患者再接受过继TIL疗法的效果并不好，免疫疗法如白介素-2、CTL-4单抗等的耐药机制可能与过继TIL疗法一样。
相反这个非小细胞肺癌研究里O药耐药后过继TIL疗法疗效却相当好，所以大家有怀疑，怀疑焦点在4周期的O药能否真正判断O药的疗效呢？
我们知道免疫治疗是有后发效应的，就是用药后一段时间肿瘤没多大变化，甚至变大，直到一段时间后才会缩小，所以临床实践中只要患者状态没有明显恶化，常常是8周期免疫治疗后才评价疗效。
而在非小细胞肺癌的这个研究里，4周期O药后有的患者是稳定，有的是肿瘤增大，这会不会其实还是O药治疗后T细胞进入肿瘤导致的呢？如果这些患者继续O药治疗会不会也有获益？换句话说其实是O药在起作用。
图七
图七，点评专家认为仅仅4周期O药治疗还不能判定O药耐药，这么短时间O药可能还未发挥完全的疗效，很难说这些接受TIL回输的患者是O药原发耐药。
面对质疑，研究人员也有回应，首先免疫治疗的假性进展比例其实不高，只有8%左右，而入组这个研究的患者总体的PD-L1表达、TMB都低，不属于免疫治疗优势人群，因此假性进展的可能性就更低了，因此经过4周期O药治疗，两次影像学评估，肿瘤明显增大20%以上，基本就是O药无效了。
其次，研究里面也有两例O药继发耐药患者，接受TIL回输获益，其中1例完全缓解，1例肿瘤也有所缩小，疾病稳定。这两例患者O药治疗时间都在10个月以上，进展表现为出现新发转移瘤，是很明确的继发耐药，这说明O药的耐药机制与过继TIL疗法并不完全一样。
然而AACR虚拟大会点评专家也指出，在客观缓解的6例患者中，有3例是一线（初始）治疗，入组前从未接受过治疗，其中2例是高PD-L1或高TMB，这些就属于免疫治疗优势人群，短短4周期O药治疗，很难说他们是原发耐药。
图八 12例患者的疗效与临床特征
AACR虚拟大会的直播频道中讨论一圈下来，过继TIL疗法和PD-1免疫治疗之间的关系还是有很多不明确的地方，是可以互相促进呢？还是会交叉耐药呢？这还需要更多的研究探索。
无论如何这个I期研究都非常有意义，证实了过继TIL疗法在非小细胞肺癌中是可行的，有临床疗效，尤其是那些有驱动基因变异，且靶向治疗耐药的患者，依然可以获益。
过继TIL疗法在非小细胞肺癌的应用前景
AACR大会点评专家最后指出了过继TIL疗法在非小细胞肺癌的潜在应用方向：
1、EGFR/ALK阴性，体能状态良好（PS评分0-1）患者的标准一线（初始）治疗，过继TIL疗法要与PD-1/PD-L1单抗协同使用；
2、EGFR/ALK阳性，体能状态良好，年龄小于70岁，只有轻微并发症的患者，在后线治疗中，即靶向治疗已经无药可用的情况可以将过继TIL疗法与PD-1/PD-L1单抗联合使用。
图九 过继TIL疗法在非小细胞肺癌的潜在应用方向
私信我们，回复“入群”，与肺癌患者/患者家属/专业医学顾问交流，或咨询临床入组相关信息。