近日，FDA授予CDK7*制剂抑**SY-5609“孤儿药”资格，作为复发转移性胰腺癌患者的潜在治疗选择[1]。
SY-5609已被证实在胰腺导管腺癌（PDAC）异种移植模型中可抑制肿瘤生长；在许多情况下，该药物可使肿瘤退缩[2]。研究还发现，SY-5609可增强吉西他滨在体外PDAC细胞和体内异种移植细胞中的活性；并在PDAC临床前模型中增强紫杉醇的活性。
目前，正在开展的Ⅰ期试验（ NCT04247126），其目的之一是探索SY-5609联合化疗对于接受FOLFIRINOX后疾病进展的胰腺癌患者的疗效[3]。这项多中心、开放标签、剂量递增的研究招募乳腺癌、结直肠癌、肺癌、卵巢癌和胰腺癌患者以及组织学无关的实体肿瘤患者[4]。
剂量递增阶段数据
在该Ⅰ期研究的剂量递增阶段，SY-5609作为单药治疗应用于某些晚期实体瘤患者，并与富维司坦（Faslodex）联合应用于激素受体阳性、her2阴性的乳腺癌患者。接受治疗的患者被给予连续的每日给药和间歇性给药方案，包括7天用药/7天停药方案和5天用药/2天停药方案[2]。
截至2021年7月6日，共有54例患者接受了SY-5609单药治疗。所有患者均符合安全性分析评价标准，45例患者符合疗效评价标准。患者中位年龄为65.5岁；研究人员注意到患者接受了大量的预处理，接受了中位数4个周期（最多8个周期）的先期治疗[2]。
数据显示，28.9%的可评估患者达到疾病稳定（SD），其中6例患者的肿瘤退缩率高达20%。值得注意的是，该药物的临床活性在经过大量预处理的胰腺癌患者中（13例）最强：38.5%的患者为SD，其中2例患者的肿瘤退缩[2]。
在4例具有CA 19-9序列数据的胰腺癌患者中，研究人员发现3例患者的这一标记出现了减少，减少幅度从32%到72%不等。1例前两线序治疗后进展且在三线治疗后复发的转移性胰腺癌患者在应用SY-5609治疗后，SD延长达12个月[2]。
在所有剂量及试验方案中，大多数毒性是低等级和可逆的。恶心、腹泻、血小板减少、疲劳和贫血是最常见的治疗不良反应（TEAEs）。值得注意的是，由于AEs而停止治疗的比率很低[2]。
研究人员注意到，应用7天用药/7天停药方案的患者TEAEs发生率最低，患者的耐受性最佳。这些患者与那些接受更高剂量强度治疗方案的患者相比，SD发生率相似。因此，有必要对这一用药方案进行进一步探索[2]。
去年报告的早期数据证明了SY-5609单药在大量预处理的患者中的活性，以及令人信服的临床前数据和强有力的机制原理。研究人员相信，SY-5609可为其他治疗干预无效的胰腺癌患者带来有意义的益处。
剂量扩展阶段设计
在剂量扩展阶段，研究人员将在确诊为转移性PDAC、根据RECIST v1.1标准至少有一个可测量病变，ECOG性能状态为0或1的患者中验证SY-5609的疗效。中枢神经系统转移患者或既往接受过CDK7、CDK9和泛cdk*制剂抑**的患者将被排除在外。纳入的患者分为两组：一组为FOLFIRINOX或改良FOLFIRINOX后出现疾病进展的二线或三线患者，接受SY-5609的起始剂量为4 mg，采用7天用药/7天停药方案，并联合每两周应用1000 mg/m2的吉西他滨；另一组为FOLFIRINOX或mFOLFIRINOX后进展的二线患者，采用SY-5609 7天用药/7天停药方案联合两周一次的吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇[4]。
安全导入期的主要终点是安全性有耐受性，次要终点是疾病控制率（DCR）和无进展生存（PFS）。对于剂量扩展阶段，每组将包括大约25例患者，主要终点是PFS，次要终点是DCR、安全性和耐受性。
该Ⅰ期研究安全导入期的初步数据将在今年晚些时候公布。
参考文献
1. Syros receives FDA orphan drug designation for SY-5609 for the treatment of pancreatic cancer. News release. Syros Pharmaceuticals, Inc. September 13, 2022. Accessed September 15, 2022. https://bit.ly/3S74aoc
2. Sharma M, Bashir B, Juric D, et al. Trial in progress: phase I study of SY-5609, a potent, selective CDK7 inhibitor, with initial expansion in adults with metastatic pancreatic cancer. J Clin Oncol. 2022;40(suppl 16):TPS4180. doi:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS4180
3. A study of SY 5609, a selective CDK7 inhibitor, in advanced solid tumors. ClinicalTrials.gov. Updated September 14, 2022. Accessed September 15, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04247126
4. Syros presents new data from phase 1 trial of SY-5609 and details three-pronged combination strategy to advance SY-5609 in solid tumors and blood cancer. News release. Syros Pharmaceuticals, Inc. September 20, 2021. Accessed September 15, 2022. https://bit.ly/3QO1SJB