最重要的是选用强效抑制HBV DNA和具有高基因屏障的药物如恩替卡韦、替诺福韦。避免耐药发生的方法有:
1、避免不必要的用药，非活动性HBsAg携带者、慢性HBV携带者等不符合抗病毒指征的患者均不需要进行抗病毒治疗。
2、选择药物治疗时，应根据患者的个体情况用药，初治患者尽最选择相对耐药率低、抗病毒作用强的药物。
3、避免不必要的药物序贯和交替使用，这样会增加病毒耐药的发生率。
4、当患者的病毒量较高，需要联合用药时，应选择无交叉耐药位点的药物。如拉米夫定联合阿德福韦酯、恩替卡韦联合阿德福韦酯、替比夫定联合阿德福韦酯。
5、加强医生对患者的宣教，提高患者的依从性，尽量避免药物漏用，并且注意每天在固定时间服用药物，掌握合理的服药方法，特别是恩替卡韦必须保持服药前后2个小时空腹，并在服用药物期间不能喝酒，因为喝酒会影响药物的药代动力学，而降低药物的疗效。
6、应用不同的抗病毒药物时，选择不同的早期应答判断时间点，判断和评价疗效，预测长期治疗发生病毒变异的可能性，必要时及时调整治疗方案，以减少或延缓病毒变异耐药的发生。拉米夫定、恩替卡韦和替比夫定起效快速，应在治疗后24周进行早期应答的判断，而阿德福韦酯起效较慢，可在治疗后48周进行预判。发现疗效不佳及时换用或加用药物。