化疗与免疫治疗是肿瘤治疗的两个基本手段，通常认为化疗对免疫治疗具有拮抗作用。化疗导致的骨髓抑制损伤了机体的免疫系统，有碍免疫应答的发生；多数化疗药物以诱导凋亡的方式*伤杀**肿瘤细胞，此种死亡方式被认为具有非免疫原性，甚至可诱导免疫耐受。然而，近年来研究发现，化疗可通过对机体免疫功能的调整和对肿瘤抗原调变的双重作用增强机体的抗肿瘤免疫功能。传统化疗药物已不再是一种纯粹的细胞毒*药性**物，其免疫调节作用逐渐受到人们的重视。越来越多的动物实验及临床试验将其作为预处理方案，探索其与各种免疫治疗方法联合时的协同抗肿瘤作用，为恶性肿瘤的临床治疗提供了新的思路。编者采用半抗原对化疗杀死的肿瘤细胞进行修饰诱导产生免疫治疗效应，区别于单纯的化疗和免疫治疗的简单联合，为化疗和免疫治疗的结合提供了参考。
一、化疗和免疫治疗联合应用的优势
- 增强免疫治疗疗效 单独使用免疫治疗，临床抗肿瘤治愈率仅为 5%～ 10%。最新研究表明，化疗药物和免疫治疗联合使用有助于增强肿瘤免疫治疗的疗效。
- 抑制癌症转移灶生长 研究表明，化疗和免疫治疗联合应用对癌症转移灶的生长具有显著的抑制作用，化疗药物可以有效促进机体的免疫性抗肿瘤活性，进而对转移灶产生较强的生长抑制作用。
- 避免免疫耐受发生 Tregs细胞和非成熟髓样细胞的增殖和局部积聚抑制了肿瘤抗原呈递至 T 淋巴细胞，最终导致肿瘤细胞免疫耐受性的发生。最新研究表明，基于某些化疗药物的免疫刺激能力，结合化疗和免疫治疗的策略可以有效克服肿瘤免疫耐受性的发生。
- 对晚期癌症治疗效果好 化疗和免疫治疗联合使用对晚期癌症的治疗效果明显优于单独化疗药物治疗。如以 DCs为基础的免疫治疗和吉西他滨合用对晚期胰腺癌模型小鼠具有较好的疗效。更多的关于化疗与免疫治疗联合应用在晚期癌症治疗中的研究仍在进行中。
二、化疗免疫治疗临床应用报道
- Ⅱ和ⅢA 期原发性肺癌根治性切除术后的辅助化疗免疫治疗 有学者报道，从1986 ～ 1992 年间接受手术治疗的 642 位患者中，筛选出 82 位患者参加了一项使用白介素 -2( IL-2) 和淋巴因子激活的*伤杀**细胞 (LAK) 作为手术后辅助免疫治疗的随机前瞻性临床试验。将从 1986 ～ 1989 年 ( 初期 ) 的 IIIA 期患者分成三组：A 组 ( 化疗免疫治疗 ) 接受两个疗程化疗 (CDDP，VDS，MMC) 后再进行 IL-2 和 LAK 过继性免疫治疗； B 组 ( 对照组 ) 没有接受辅助治疗；C 组 ( 化疗 ) 接受与 A 组完全相同的化疗治疗。在试验后期 (1990 ～ 1992 年 )，C 组治疗效果太差而中止，其中Ⅱ和ⅢA 期患者随机分配到 A 或 B 组。在Ⅱ和ⅢA 期患者中，A 组 (33 例 ) 和 B 组 (36 例 )5 年存活率分别是 58.2% 和31.5%。A 组治疗患者的预后比 B 组要好很多 (P=0.0038 by C-M test and P ＝ 0.0033 by G-W test)。两组ⅢA 期患者 5 年存活率分别是 53.4%(A 组 25 例)、33.4%(B 组 26 例)， 8 年生存率分别是 30.8%、15.3%。A 组的预后比 B 组要好很多 (P=0.0045 by C-M test and P=0.0036 by G-W test)。研究结果显示，使用 IL-2 和 LAK 这两种免疫佐剂结合化疗对提高术后原发性肺癌患者的预后具有显著效果。
- 放射免疫治疗和化疗免疫治疗相结合对人胰腺癌异种移植模型治疗效果 抗体药物偶联 (ADCs)是一种新型的靶向*药性**物治疗方法，然而放射免疫治疗因实体肿瘤具有抗辐射能力而相对无效。新开发抗体的 SN-38 共轭物的安全剂量对异种移植模型具有显著的抗肿瘤活性。试验结果表明，ADC 与放射免疫治疗结合在不增加不良反应的条件下增强了治疗效果。
- 肉瘤样肾癌的化疗免疫疗法 肉瘤样肾癌是一种较为罕见的、致死率较高的肿瘤， 目前关于治疗这类肿瘤的文献很少。有报道采用化疗免疫治疗 1例晚期肉瘤样肾腺癌患者，所用药物包括环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、达卡巴嗪、卡介苗、肉瘤病毒溶解剂。患者治疗后肿瘤的体积显著变小，并通过手术切除残余肿瘤，最终患者在确诊两年后病情完全缓解。
- 持续化学免疫疗法治疗转移性黑色素瘤 转移性黑色素瘤目前缺乏有效的治疗手段。达卡巴嗪 (DTIC)是目前治疗黑色素瘤最有效的药物，能引起 20% 的反应率，但是不能提高存活率。多种化疗药物联合使用都没有比单独 DTIC 治疗有效。白介素 -2(IL-2) 对治疗黑色素瘤有很好的效果，静脉滴注 IL-2 可以产生高达 20% 的反应率。干扰素α-2b(IFN-α) 也对治疗黑色素瘤具有很好的效果，能产生 15% 的反应率。实验证明 IL-2 和 IFN-α 组合治疗黑色素瘤比单剂量治疗更有效，每小时用 IL-2 和 IFN-α 组合治疗一次反应率提高到 34%。黑色素瘤对 IL-2 和 IFN-α 的反应与肿瘤负荷有关，化疗降低肿瘤负荷可能会提高 IL-2 和 IFN-α 的效果。
- 肿瘤内化学免疫疗法治疗肝癌 2012年，编者曾在 ASCO 年会上报告肿瘤内加用半抗原治疗多发性肝癌。治疗结果显示，加用半抗原治疗的患者 6 个月和 1 年生存率均高于未加用半抗原的患者，且 P ＜ 05。
- 肿瘤内化学免疫疗法治疗肺癌 2011 年，作者曾在 ASCO年会上报告肿瘤内加用半抗原治疗肺癌。治疗结果显示，加用半抗原治疗的患者 1 年生存率高于未加用半抗原的患者，且 P ＜ 05。
- 肿瘤内化学免疫疗法治疗胰腺癌 2014 年，作者曾在 ASCO年会上报告肿瘤内加用半抗原治疗胰腺癌。治疗结果显示，加用半抗原治疗的患者 1 年生存率高于未加用半抗原的患者，且 P ＜ 0.05。
三、肿瘤内化疗与免疫治疗的巧妙结合
肿瘤内化疗的概念提出来已有多年，但组方比较单一，且大多数工作都是有关临床前研究的，应用在临床上的不多。于保法发明的缓释库加瘤内化疗免疫治疗是以化疗药物*伤杀**肿瘤细胞，并诱导免疫治疗为核心优势，将复方化疗药物直接注入肿瘤内部，逐渐杀死癌细胞，导致肿瘤缩小，从而缓解患者的临床症状，并且体征与毒副作用极少。瘤内注射所用药物由已上市的药物组合而成，主要包括凝聚剂、化疗药物、免疫佐剂或半抗原等在影像设备的引导下，组合药物注入肿瘤内，其中的化疗药物能迅速杀死周围的癌细胞，而凝聚剂则将高浓度的药物包绕其中 ( 是正常化疗浓度的几十倍 )，形成一个大的 “ 药物缓释库 ”，缓慢地向周围释放药物以消灭剩余的癌细胞。这样既提高了局部的药物作用浓度和延长了药物的作用时间，也降低了全身的药物浓度及毒副作用。另外， 在化疗抑制调节性 T 细胞而降低免疫抑制时，组方中的半抗原修饰大量的自体肿瘤抗原同样调强机体的免疫功能。即被化疗药物杀死的免疫原性肿瘤细胞释放出肿瘤抗原，在免疫佐剂或半抗原的修饰下，进一步增强抗原性而激活机体的系统性免疫应答。这样兼顾了自体肿瘤疫苗的优点，从而起到清除复发或转移癌细胞的作用。
总之，肿瘤内化疗与免疫治疗整合了化疗和免疫治疗的优点，首次把两者创造性地结合应用到了肿瘤内的治疗上。它集局部和整体治疗为一体，肿瘤内缓释给药，增加药物作用浓度和时间，既起到了化疗药物局部抗癌的效应，同时兼顾系统性免疫治疗的作用，从而弥补了其他疗法的不足。早在 20 世纪 70 年代，美国 M.D.Anderson 癌症中心开始了 “ 化疗 + 免疫 ” 模式治疗乳腺癌的初步研究。2006 年，美国 M.D.Anderson 的John Mendelson 邀请编者和他们的多位专家进行过充分交流，我们提出的肿瘤内化疗免疫治疗得到了他们认可，既斩首杀死局部肿瘤，又刺激机体产生免疫反应，杀死潜在肿瘤， 开辟了一项崭新的技术领域，将为广大患者带来新的希望。