37岁的时候，于谦被提升为左侍郎，享受二品官员的俸禄。
当时英宗年幼，国家朝政由杨士奇、杨荣、杨溥主持，“三杨”对于谦很重视，只要是于谦上奏的公文，都会得到优先批复。但是好景不长，没过多久“三杨”去世，太监王振独揽大权。这王太监认为于谦迂腐、木讷，既不给他送礼，也不会人前人后溜须拍马，所以找了个借口把于谦送到司法部门判了个死刑。关了三个月，王太监又把于谦给放了，但还是给了一个处分，降职为大理寺少卿，再外派河南巡抚。
正统十四年(1449年)七月，也先大举进犯，王振怂恿明英宗亲征。于谦和兵部尚书邝野极力劝谏，但明英宗不听。邝野跟随明英宗管理*队军**，留于谦主持兵部的工作。待到英宗在土木堡被俘，京师大为震惊，大家都不知道该怎么办。此时郕王监国，命令群臣讨论作战和防守的方略。平常那些趾高气扬的大臣们到了关键时刻，谁都不敢站出来表达个人意见。明王朝到了生死存亡之时，谁能为这个国家的命运指明一个方向呢？答案是于谦。他从群臣中站出来，果断向郕王建议万万不可*都迁**南京，因为国都乃国之根本，都城一动全国都将陷入动荡，军心、民心一动，唯一的结局就是被灭国。
其他人还有意见吗？有！侍讲徐珵(即徐有贞)说星象有变化，应当*都迁**南京。于谦厉声说:"提议南迁的人应当斩首!京师是天下根本，只要一动便大事去矣。难道不见宋朝南渡的故事吗?"
郕王实际上也没个主意，于谦在得到吏部尚书王直、内阁学士陈循等官员的支持下，临危受命为兵部尚书。当时京师最有战斗力的部队、精锐的骑兵都已在土木堡失陷，剩下疲惫的士卒不到十万，人心惶惶，朝廷上下都没有坚定的信心。于谦请郕王调南北两京、河南的备操军，山东和南京沿海的备倭军，江北和北京所属各府的运粮军，立即奔赴顺天府，依次经营筹画部署，人心遂稍稍安定。
他请求皇太后立郕王为皇帝，可郕王竟然不愿意。无语了，历朝历代，不知道多少人为了当皇帝而不惜拼个你死我活，搞农民起义的有、将领带兵*变政**的有、皇子之间互相搞谋杀的也有，谁都是拎着脑袋不顾后果地奔着龙椅去，可这郕王竟然不干！不是谦让，说白了，他是怕死。请记住这个人的名字——朱祁钰，也就是后来的明代宗。他能成为皇帝完全是因为于谦在朝上大骂了一句：“你怕死，我们又是为了什么？我这么做也是为你朱家好！还不是为了你们老朱家的江山？”朱祁钰面子上挂不住，只能做了皇帝。
九月郕王即帝位，为明代宗。十月，也先挟持英宗破紫荆关威胁京师，于谦分遣诸将列阵九门迎敌，并亲自督战，击毙也先弟孛罗及平章卯那孩，取得京师保卫战的胜利。
景泰元年（1450年），也先请求议和，同意归还英宗。八月，明朝接回英宗，安置南宫，称上皇。当时闽浙有叶宗留、邓茂七，广东有黄肃养分别叛乱，湖广、广西、贵州等地均有少数民族作乱，都被于谦平定。
景泰八年，将军石亨、宦官曹吉祥等，趁景帝病重，发兵拥立英宗复辟。英宗复位后，石亨和曹吉祥等诬陷于谦制造不轨言论，要另立太子，唆使科道官上奏。都御史萧维祯审理案件，判定于谦犯谋逆罪，判处死刑。英宗以于谦对国家有功，不忍心杀他，徐有贞奏道：“不杀于谦，此举为无名”遂以“意欲”谋逆罪处死，其子于冕充军，发戍山西龙门，其妻张氏发戍山海关。
《明史》载于谦“死之日，阴霾四合，天下冤之”，籍没时家无馀资。锦衣卫发现于谦的正屋大锁牢牢锁著，里面放著皇帝御赐的蟒衣、剑器，看了也忍不住落泪。成化年间，其子于冕获赦，上疏为父平反，明宪宗亲自审理，弘治二年（1489年），赠特进光禄大夫、柱国、太傅，谥“肃愍”。葬于杭州西湖三台山麓，赐祠于其墓曰“旌功”。万历年间，明神宗改谥号“忠肃”。留有《于忠肃集》。后世尊于谦为民族英雄。