导读
慢性乙型肝炎（CHB）患者的治疗目标包括改善患者生活质量，降低肝病相关并发症的风险，而这些目标可以通过核苷（酸）类似物（NAs）治疗来实现。NAs治疗很大程度上降低了患者进展为肝细胞癌（HCC）的风险，并具有良好的安全性。
目前学界认为，停止NAs治疗的最佳指征为患者达到功能性治愈（HBsAg消失）。但这也预示着更多的患者可能无法停止治疗，而长期治疗面临着包括依从性、副作用和费用等问题。
究竟CHB患者能否在达到功能性治愈之前就停用NAs？这是一场世界范围内的大辩论。
近日，来自加拿大多伦多总医院肝病中心的K. Seng Liem教授等人于Gastroenterology（影响因子：19.233）发文，对已发表的NAs停药的临床数据进行了评估，并阐明了免疫或病毒学生物标志物是否能够指导停药决定。
作者主要指出，目前针对HBeAg阴性患者的NAs停药研究结果互相矛盾，而HBeAg阳性患者的NAs停药研究证据质量差。对于亚洲患者，停药的获益可能有限。在未发现更好的、可指导停药的指标之前，达到功能性治愈前停用NAs虽可摆脱长期治疗的一些问题，但应重视的肝炎复发和肝癌发生风险。总的来说，作者认为，CHB患者在HBsAg消失之前不适合停用NAs。
文章主要内容如下：
哪些患者可以停止NAs治疗？何时需要重新开始治疗？最佳的巩固治疗时间是多久？这些问题均缺乏共识。虽然国内外主要的CHB指南都给出了NAs停药指征的建议，但这些建议的证据有限，可能低估了肝炎复发的后果。那么，这些指南是否过早地得出了患者可以停止NAs治疗的结论？
HBeAg阴性患者的NAs停药：研究结果相互矛盾
针对非肝硬化HBeAg阴性CHB患者，各指南给出的停药时机不同：（1）欧洲肝脏研究学会（EASL）指南给出的推荐意见是，获得至少3年的病毒学抑制后可考虑停用NAs；（2）亚太肝脏研究学会（APASL）指南则推荐在至少2年的NAs治疗后，HBV DNA持续≥1年检测不到可考虑停药；（3）美国肝病研究学会（AASLD）指南则认为患者应接受无限期抗病毒治疗，直到达到HBsAg消失。
希腊的一项小型前瞻性队列研究首次提供了HBeAg阴性患者的NAs停药数据。经过4-5年的阿德福韦酯治疗后，所有33例受试者（HBV基因型为D型）均出现病毒学复发，76%的受试者生化指标再次升高，45%的受试者停止了治疗。较为积极的是，在那些生化和病毒学指标持续缓解的受试者中，达39%的患者在5.5年的随访期间内发生了HBsAg消失。
近期的一些随访时间较长的研究证实，HBeAg阴性患者在治疗后也可能获得持续应答和HBsAg消失。来自台湾的一项大型回顾性队列研究（n=691）显示，在结束治疗后的6年，有13%的患者发生HBsAg消失；但HBsAg的中位下降值为-0.3（IQR：-3.4-3.1）log IU/mL，且在NAs停药后的第155周（全距：2-614），HBsAg水平的变化幅度很大。
和上述台湾研究相比，在另一项小样本量的随机对照试验（n=42；受试者主要为白人）中，达到HBsAg消失的受试者更多。但值得注意的是，受试者的HBsAg水平仅下降了0.21-0.59 log IU/mL。
在一项系统综述中，1,082例HBeAg阳性或阴性患者停药后，2.0%（CI：0.3%-10.6%）的患者出现了HBsAg消失。
虽然上述研究表明HBeAg阴性慢乙肝患者或可以停药，但其方法学上的局限性阻止了将研究中停药方案推广到其他人群。具体的局限性包括不同HBV基因型的疾病自然史存在差异（D型基因型更具优势，但主要研究纳入的多是HBV基因D型感染者），且研究期间监测频率非常高（第1年共随访了16次）等。
总的来说，指南所参考的这些研究数据的稳健性（robustness）存在问题，可能只适用于基因D型感染者。
因此，加拿大研究小组的随机对照实验并不能复制上述结果。该研究纳入了67例受试者（主要为亚洲患者），60%的受试者为HBeAg阴性患者，这些受试者被随机分为停药组（n=45）或继续NAs治疗组（n=22）。前组在停药70周后，只有33%的HBeAg阴性患者有持续的治疗后应答。有4%的停止治疗患者发生HBsAg消失，而继续治疗的患者中有5%发生HBsAg消失。与台湾研究相比，加拿大研究的NAs治疗持续时间和巩固治疗时间都更长。但与直觉相反，在加拿大研究中，较长的巩固治疗时间并没有降低乙肝复发风险或增加HBsAg的下降水平。
HBeAg阳性患者的NAs停药：证据有限
目前国外指南给出的建议是，非肝硬化HBeAg阳性患者在出现HBeAg血清学转换后，HBV DNA检测不到并完成1-3年的巩固治疗后，可以停止NAs治疗。但支持这些建议的研究质量很差，大多数是回顾性研究，并没有纠正选择或测量偏倚，只有少数为前瞻性队列研究。而所有研究停止治疗的最初目的只是为了降低治疗费用。此外，患者是根据医生的判断而自行停药，并没有采用标准化的指标。
一些免疫学标志物可能有助于指导停药
NAs停药后，无论是达到功能性治愈还是发生严重肝炎，都与免疫系统密切相关。免疫标志物有助于临床决策，同时，停止NA治疗后的免疫分析为研究病毒控制机制和肝脏发病机制提供了方案。目前的研究提示免疫标志物可能有助于指导NA的安全停药。不过，尚缺乏具有实际应用价值和足够的临床应用准确性的免疫学标记物。
临床建议
所有指南都强调，若没有血清学、病毒学或免疫学检测结果，就无法选择适合停药的患者。许多研究表明，并没有单一的标记物可以预测肝炎的复发。HBsAg、抗HBc、HBV RNA、HBcrAg和患者年龄都应得到前瞻性研究的验证。此外，治疗期间肝纤维化的逆转同样值得关注。
亚洲患者（主要为基因B/C型感染）从停药中获益的可能性较低。此外，HBeAg阳性患者比HBeAg阴性患者更容易复发，需要再次治疗。
在今后的研究中，应规范制定再次治疗的标准和监测频率。由于几乎所有患者都经历了病毒学复发，所以这一标准不适用于再治疗。监测的建议标准为：前6个月每隔1个月检测一次ALT和HBV DNA，然后在前1-2年每3个月检测一次。另外，需要明确的标准来评估哪些患者有可能发生失代偿。指南给出的停药指征仅排除了肝硬化患者，这一要求可能过于宽松。此外，还应研究NAs的最佳巩固治疗时间和停药后的HCC风险。
结论
目前关于NAs停药的证据缺乏稳健性，CHB患者可以在HBsAg消失之前停止NAs治疗的建议似乎并不成熟。对于CHB患者来说，NAs治疗非常有效，且副作用很小。如果没有合适的指标来选择停药患者，那么在达到功能性治愈前停止NAs治疗可能弊大于利。
医脉通编译整理自：Please cite this article as: Liem KS, Gehring AJ, Feld JJ, Janssen HLA, Challenges with stopping longterm nucleos(t)ide analogue therapy in patients with chronic hepatitis B, Gastroenterology (2020).
https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.10.050.