文/子非鱼（上海某肿瘤医院 医生）
虽然在过去的几年里，抗癌新药不断涌现，新型化疗药、分子靶向药、免疫检查点*制剂抑**，层出不穷。然而，具体到某一种特定的恶性肿瘤，能用的有效抗癌药，依然有限。对于晚期实体瘤而言，管用的抗癌药平均在四五类左右；病人的身体条件依然还不错，但是已经被证实有效的抗癌药已经穷尽的窘境，屡屡发生。
因此，一直以来，学术界都在研究一种被称为“再挑战”（rechallenge）的治疗策略：原来用过的、曾经起效过的药物，经过一段时间以后（这段时间内，病友大概率接受了其他方案的治疗），如果条件允许，可以尝试再次使用。
这样做的理论基础，其实也非常简单：一种治疗方案，曾经治疗有效，证明病人身体里肯定存在对该方案敏感的癌细胞；而持续使用一段时间后，敏感的癌细胞不断被杀灭，对该方案耐药的癌细胞不断繁殖、富集起来，大体上就会表现为肿瘤增大， 疾病耐药（但是，这个时候，几乎可以肯定的是，原来对该方案敏感的癌细胞并没有100%被消灭，只是比例明显下降，肿瘤组织中已经是耐药的癌细胞占了大多数，甚至是绝大多数）。接下来，病友换了另外一种治疗方案，或者单纯是随着时间流逝，对原方案耐药的癌细胞被杀灭或者比例逐步下降，对原方案敏感的癌细胞可能又会重新长起来，比例上也获得增长。这个时候，再一次使用原来的老方案，可能有机会再一次控制病情。病友们把这种情况称之为“复敏”，也就是恢复了对老方案的敏感性。
那么，上面这套理论假设以及抗癌策略，到底有没有临床数据支持呢，到底是不是管用呢？近期，几大权威期刊，给出了不少有趣的数据。
实证研究+数学模型：初步证实“复敏”理论
来自美国安德森癌症中心的Christine Parseghian教授，开展了一项有趣的实证研究，他们关注的是EGFR单抗（爱必妥、帕尼单抗等）治疗的肠癌患者。RAS、BRAF基因野生型的晚期肠癌患者，尤其是左半肠癌患者，EGFR单抗联合化疗，是世界各国推荐的首选治疗。治疗一段时间后，由于出现RAS突变、EGFR胞外段突变等原因，会出现对EGFR单抗的耐药。然而，RAS突变、EGFR胞外段突变的肠癌细胞，在EGFR单抗停止使用后，相比于RAS野生型、EGFR野生型的癌细胞，并没有生存优势；因此，理论预测，在EGFR单抗停止使用后，这些耐药的癌细胞的比例，应该会逐步下降。
Christine Parseghian教授首先选取了135例患者，对他们在EGFR单抗治疗前、耐药后各个时间段的外周血标本，进行了连续的基因分析，看看野生型和耐药型的癌细胞比例变化规律。果然如下图所示，在EGFR单抗治疗耐药后，医生们停止给患者使用EGFR单抗，患者外周血中耐药型癌细胞的比例，随着时间推移，是指数级下降的，其半衰期大约是4.4个月。随后，该研究小组利用另外73例独立的病例资料和外周血检测结果，验证了这个结果，在这个73例独立样本中，停止使用EGFR单抗后，耐药的癌细胞指数级下降，半衰期是4.3个月。
既然，EGFRA单抗停药后，耐药的癌细胞会指数级衰减，且半衰期是4-5个月左右。因此，间隔一段时间后，再次使用EGFR单抗，很可能会再次有效。因此，该研究团队又从另外一个地方，找来独立的80名接受了“再挑战”治疗的回顾性队列。这组病人，从EGFR单抗第一次使用耐药而停药，到再次使用，中间中位间隔的时间是5.1个月，差不多正好是耐药癌细胞衰减一半的时间，再次使用EGFR单抗后，客观有效率为23%——那些时间间隔超过2个半衰期的病友，再次使用EGFR单抗后，有效率为32%；而那些时间间隔短于1个半衰期的病友，再次使用EGFR单抗后，有效率只有16%。时间间隔越长，原来的耐药癌细胞衰减地越彻底，再次用药后有效率越高。
前瞻性临床试验：动态基因检测，助力成功“再挑战”
上面提到的是回顾性研究，不少病友认为说服力不强。接下来，笔者再介绍一个类似的前瞻性研究。来自意大利比萨大学的Alfredo Falcone从2015年1月到2017年6月，就开展了一项这样的二期临床试验。
他们纳入的是一线接受爱比妥+伊立替康治疗，治疗后肿瘤客观缓解，且无疾病进展生存时间大于6个月（满足这几个条件，说明病友一开始对这套方案，还是较为敏感的），二线接受了贝伐联合奥沙立铂治疗的晚期肠癌患者。这批患者二线治疗失败后，入组该前瞻性二期临床试验，三线给的方案是重新启用一线方案：爱必妥+伊立替康。
28名患者入组，结果显示：6名患者再次获得可观缓解，9名患者疾病稳定。再挑战治疗的有效率为21%，疾病控制率为54%。这样一个数字，在三线治疗的肠癌里，已经相当不错了。
除此之外，该研究小组还对入组的患者，进行了全面深入的外周血基因分析。他们发现，在接受爱必妥+伊立替康方案“再挑战”前夕，如果患者外周血中依然可以检测到RAS突变(意味着耐药的癌细胞，浓度相对还比较高)，那么再挑战大概率会失败；反之，成功的概率就比较高。6位“再挑战”获得可观缓解的病友，在用药前夕的外周血中均已检测不到RAS突变；而在剩下的疗效没有那么好的病友里，57%的病友均检测到了RAS突变。
因此，综合这项前瞻性临床试验数据，以及上面提到的安德森癌症中心开展的实证研究，我们可以发现：对于EGFR单抗治疗后一度起效的晚期肠癌患者，在经过其他治疗方案干预后，间隔超过一定时间（最好是超过8-10个月）或者外周血中已经检测不到耐药突变后，可以酌情再次启用EGFR单抗。
免疫治疗时代：“再挑战”成功案例不多，机制复杂
既然靶向药可以考虑“再挑战”策略，其他药物是否也可以呢？事实上，在化疗药物治疗时代，国内外的专家通过多年的临床观察和相关的临床试验，已经积累了丰富的经验。如果某种化疗方案，曾经一度起效，且间隔时间已经超过半年，那么在其他标准治疗都失败的情况下，可以考虑再次启用。当然，如果某病友经历过很多化疗方案治疗，好几种老方案都符合这个标准，那么自然是优先选择，间隔时间更长、第一次使用时肿瘤缩小幅度更大、第一次使用时疗效维持时间更长的那种老方案。
化疗、靶向药都可以考虑“再挑战”策略，PD-1抗体等免疫治疗是抗癌原理截然不同的抗癌新药，是否也有类似的成功经验呢？日本同行在这个方案，走在了世界前列。
日本岗山大学附属医院的Toshio Kubo教授汇总了一组相关的回顾性研究数据。从2015年12月到2017年12月，日本7大著名的癌症中心，一共有434名晚期非小细胞肺癌患者接受过PD-1抗体治疗。截止目前，已经有317名患者因为疾病进展而停止PD-1抗体治疗；这317名患者中，有14人后续再次使用了PD-1抗体。有趣的是，这14名患者第一次使用PD-1抗体的时候，只有3名患者是客观有效的，5人是疾病稳定的，另外6人压根就是无效的（用药后疾病是进展的）——因此，严格意义上讲，这组病人并不是符合常规的“再挑战“，估计大多数是由于其他标准治疗均失败、”山穷水尽“了，再一次抓起PD-1抗体这根近年来被媒体和学术界热捧的救命稻草。
结果显示：3名第一次用药时客观缓解的病友，“再挑战“时均无效；5名第一次用药时疾病稳定的病友，”再挑战“时同样均无效。反倒是，6名第一次用药时原发耐药的病友，经过其他传统治疗的干预后，第二次使用PD-1抗体，有1名患者客观缓解、2名患者疾病稳定——有效率达到了16.7%，控制率达到了50%。有趣的是，那名”再挑战“获得客观缓解的病友，已经其中1名”再挑战“获得疾病稳定的病友，在两次使用PD-1抗体的间隔里，接受过放疗。因此，有专家推测是否中间安排的放射治疗，起到了一定的增敏作用。
免疫治疗抗癌机理很特别，耐药的机制很复杂，且本身抗癌过程中又存在着诸如假进展、混合反应、爆发进展等诸多“怪事“，目前学术界对其研究还很不透彻。从上述小规模数据提示，对于PD-1抗体等免疫治疗的”再挑战“，目前学术界还有很多未解之谜，尚缺乏有效的手段和理论，可以提前预判到底哪些病人适合接受免疫治疗“再挑战”，因此对于绝大多数病友不做推荐。
参考文献
1. Anti-EGFR Resistant Clones Decay Exponentially After Progression: Implications for Anti-EGFR Re-challenge.
2. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5080
3. The effect and safety of immune checkpoint inhibitor rechallenge in non-small cell lung cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology, 2019, 1–4