编者按： 为了帮助广大泌尿肿瘤临床医生、科研工作者和行业同仁更便捷地了解泌尿领域的前沿进展，我们对国际知名期刊发表的重要研究进展进行跟踪报道。本文分享大咖泌月谈第7期，国内泌尿专家对三篇晚期肾癌免疫联合靶向治疗的真实世界研究文献进行深入解读。
专家简介
周芳坚 教授
主任医师、博士生导师
中山大学附属肿瘤医院泌尿外科科主任
中山大学附属肿瘤医院前列腺癌单病种首席专家
中国抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会第1-2届副主委
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
CSCO肾癌专家委员会主任委员
CSCO前列腺癌专家委员会副主委
CSCO膀胱癌专家委员会副主委
华南达芬奇手术机器人技术培训中心主任
广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专委会主委
广东省医学会泌尿外科分会前任--副主委
中华医学会泌尿外科分会委员
中华泌尿外科杂志编委
中国癌症杂志常务编委
导语
随着数项大型三期免疫联合治疗临床研究的成功，晚期肾癌的治疗来取得了实质性进展，并在继续优化。现有一线方案包括抗血管生成（VEGFR-TKI）单药治疗和抗血管生成联合免疫检查点*制剂抑**（ICI）治疗。在欧美国家已批准上市的针对晚期肾癌抗血管生成药物主要为酪氨酸激酶*制剂抑**(TKI），包括阿昔替尼、卡博替尼和仑伐替尼等，批准的免疫检查点*制剂抑**包括阿维鲁单抗、伊匹木单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗。TKI联合ICI治疗已被国内外各大临床诊治指南推荐为晚期肾癌的标准治疗。国内虽已上市多个免疫检查点*制剂抑**，但至今仍没有针对晚期肾癌的国产ICI联合治疗的大型三期临床研究结果公布。
随机对照临床研究（RCT）结果是循证医学证据的“金标准”，但RCT也有局限性。RCT入组的病人有严格要求，研究结果只能代表在一定的“目标病人群”中的效果，样本量小，随访时间也比较短，而真实世界中的病人则复杂的多。所以真实世界的研究可以纳入的病人更广泛，患有多种疾病或病情更复杂，在治疗过程中根据病人病情变化或药物的毒副作用或不良反应，主管医师可以随时调整药物剂量或治疗方案，并在合适的时机加用局部治疗（如对孤立病灶，采取手术切除或SBRT放疗或介入消融），可以真正实现个体化的精准治疗，还可设定比RCT更长的研究期限以测量干预措施的远期效益和风险，也可以包括更宽泛的指标，如功能指标、患者报告结局和成本效益指标等，使研究证据有更强的外推性，更具临床实用价值。而不像RCT研究中，必须按照研究方案用药，不能灵活调整用药剂量，更不能改变治疗方案或加用其它治疗。所以从某种意义上说，真实世界临床研究所获得的研究结果更符合临床实践，更符合病人的切身利益。因此真实世界研究也是循证医学的极为重要组成部分，为更多的临床问题提供答案及证据。
近期发表了多篇免疫联合靶向治疗研究的文献，我们邀请了3位泌尿肿瘤领域的青年才俊对其中3篇有代表性文献进行深入解读，借此机会以飨读者。
晚期肾细胞癌患者一线阿昔替尼联合帕博利珠单抗的美国真实世界研究
研究简介：
研究背景： 联合应用阿昔替尼和帕博利珠单抗是晚期肾透明细胞癌(RCC)患者的一线治疗标准。该研究为美国真实世界中接受一线阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗的晚期肾癌患者的临床特征、疗效和安全性。
研究方法： 使用了来自Flatiron数据库的电子健康记录(EHR)数据，该数据库包括美国800个站点的280个癌症诊所。患者在2018年1月1日至2021年3月31日被确诊为IV期或转移性肾细胞癌，并开始接受一线阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗。
研究结果： 355例患者接受了一线阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗，中位随访时间为9.7(0.1-24.3)个月。IMDC风险评分为低、中、高危的患者分别为27例(7.6%)、126例(35.5%)和76例(21.4%)(23.4%为中/高危，12.1%为未知)。270名患者(76.1%)仅接受了一线阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗，85名患者(24.3%)接受了≥1次后续治疗；卡博替尼是最常见的后续治疗方案(47.9%)。
3个月和1年的真实世界无进展生存(rwPFS)率分别为77.2%和39.3%。3个月时的总生存(OS)率为90.8%，1年OS率为73.5%。总体最佳应答率为47.9%。不良事件是第一次治疗管理(TM)事件(剂量保持、改变和停药)的最常见原因，分别为58.6%、58.5%和45.8%。超过80%的TM患者能够继续接受一线阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗。
表1. 一线阿昔替尼联合帕博利珠单抗的rwPFS和rwOS
图1. 治疗管理事件
专家简介
张宁 教授
主任医师、博士生导师、医学博士
首都医科大学附属北京安贞医院泌尿外科科室主任
中国国家卫建委泌尿系统肿瘤规范化诊治专家组组长
中国医师协会泌尿外科分会（CUDA）肿瘤学组委员
北京肿瘤学会泌尿专业委员会常委
北京医学会基础与转化学组委员
北京医学会数字泌尿外科学组委员
北京医学会罕见病学会泌尿外科专业组委员
北京医学会肿瘤分会泌尿外科学组委员
中国医疗保健国际交流促进会难治性高血压与周围动脉病学会常委
北京癌症防治协会泌尿肿瘤工作组委员
北京癌症防治协会泌尿肿瘤专业委员会常委
中国性科学理事会专家委员会委员
北京、黑龙江、河北、山东、湖南等多省区科学基金特聘评审专家 • 中华泌尿外科杂志编委 • Current Opinion of Urology 中文版编委
点评
这是第一个针对接受一线阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗的晚期肾癌患者的真实世界研究。在该项研究的分析中，与KEYNOTE-426的结果相比，阿昔替尼联合帕博利珠单抗有相似的客观缓解率(ORR)，分别为47.9%和60%。同时，在此项研究中我们看到，接受阿昔替尼联合帕博利珠单抗的患者最常见的首次治疗管理是剂量保持(44.2%)，其次是停药(27.0%)，然后是剂量变化(11.5%)。在每种情况下，治疗管理最常见的原因是治疗相关的毒性。虽然分析中没有记录相关毒性的原因，但该研究的数据支持使用剂量滴定作为治疗管理的有效手段。在剂量保持后，近85%因治疗毒性而剂量保持的患者继续使用其目前的阿昔替尼剂量，或以更改的剂量方案继续阿昔替尼联合治疗。类似地，对于首次治疗管理为减量的患者，超过90%因治疗毒性而进行剂量调整的患者能够继续接受阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗。这些结果支持阿昔替尼剂量滴定可能是改善不良反应结果的潜在手段。
总之，这项研究为真实世界中接受阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗的晚期肾癌患者的临床特征和治疗管理提供了重要的见解，也验证了真实世界中免疫联合治疗的疗效。此外，它证明阿昔替尼剂量滴定是一种潜在有效的治疗管理策略。
阿昔替尼联合特瑞普利单抗二线治疗转移性肾细胞癌：一项回顾性多中心研究
研究简介：
研究目的： 评价阿昔替尼联合特瑞普利单抗二线治疗一线VEGFR酪氨酸激酶*制剂抑**治疗失败的转移性肾癌患者的疗效和安全性。
研究方法： 回顾性收集资料。Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型分析疗效结果。
研究结果： 在57名患者中，客观缓解率为31.6%，中位无进展生存期(PFS)为11.7个月，而中位总生存期未达到。低危患者未达到中位PFS，而中高危患者分别观察到11.0和7.8个月的PFS( p =0.011)。治疗相关的毒性反应轻微。
研究结论： 阿昔替尼联合特瑞普利单抗二线治疗提供了持久的反应率、更长的PFS和可耐受的安全性。
专家简介
张争 教授
副教授、硕士生导师
北京大学第一医院泌尿外科
北京大学泌尿外科研究所主任医师
中华医学会泌尿外科分会（CUA）青年委员会委员；
中国医师协会泌尿外科医师分会（CUDA）肾上腺性高血压外科协作组副组长
中国肾上腺疾病联盟副组长
中国医疗保健国际交流促进会泌尿健康促进分会（CUPA）青委会副主任委员；
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员；
中国抗癌协会（CACA）青年理事会理事；
北京市抗癌协会青年理事会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌专家委员会委员；
中国研究型医院学会（CRHA）泌尿外科学专业委员会青委
点评
在各种研究中，VEGFR*制剂抑**与抗PD-1药物的组合对初治晚期肾细胞癌患者的疗效已经得到证实；例如，JAVELIN Renal试验证明一线阿维鲁单抗联合阿昔替尼与舒尼替尼相比显著改善了PFS。然而，在mRCC患者中，这种联合作为二线治疗的阳性III期研究很少。
这项在中国mRCC患者中进行的回顾性研究的结果表明，阿昔替尼联合特瑞普利单抗的二线治疗是有效的，ORR为31.6%，中位PFS为11.7个月。有两项二线治疗的III期研究METEOR和CheckMate-025分别比较了卡博替尼与依维莫司以及纳武利尤单抗与依维莫司的疗效。METEOR试验显示二线卡博替尼的疗效优于依维莫司(中位OS: 21.4 vs 16.5个月；ORR: 17% vs 3%)，而CheckMate-025试验证明了二线纳武利尤单抗的疗效优于依维莫司(中位OS: 25.8 vs 19.7个月；ORR：23% vs 4%)。在此项研究中，阿昔替尼联合特瑞普利单抗获得的ORR(31.6%)分别高于卡博替尼 (17%)和纳武利尤单抗 (23%)在METEOR和CheckMate-025试验中获得的ORR。与METEOR和CheckMate-025研究不同，此项研究中OS为NR，但中位PFS大于METEOR (卡博替尼: 7.4个月；依维莫司:3.9个月)和CheckMate-025 (纳武利尤单抗: 4.6个月；依维莫司:4.4个月) 中获得的结果。
值得一提的是，在此项研究中，阿昔替尼联合特瑞普利单抗治疗耐受性良好，仅有8名患者(14.0%)报告高血压≥3级。该研究的结果与KEYNOTE-426试验的结果一致，在该研究中，在首次接受治疗的晚期肾细胞癌患者中，最常见的(任一组中≥10%的患者)治疗相关的≥3级AE是高血压(22%)。
此项研究还进行了单变量和多变量分析，以确定PFS的风险因素。在研究的评估中，肝转移的存在(通过单变量分析)和二线治疗时的IMDC分类(通过单变量和多变量分析)被确定为预后不良的独立预测因素。任何其他因素，包括一线治疗的类型和持续时间，都与PFS无关。
转移性肾细胞癌患者在一线VEGFR-TKI治疗失败后二线治疗的临床结果：单用阿昔替尼和阿昔替尼联合PD-1抗体的比较
研究简介：
研究设计： 回顾性纳入多中心共255例接受一线TKI治疗失败后二线选择阿昔替尼联合PD-1单抗或阿昔替尼单药治疗的晚期肾癌患者。
基线情况： 共纳入255例患者，其中阿昔替尼联合PD-1治疗共116例，阿昔替尼单药治疗共139例。联合的PD-1单抗包括：帕博利珠单抗（32例，27.6%）、纳武利尤单抗（6例，5.2%）、特瑞普利单抗（42例，36.2%）、信迪利单抗（32例，27.6%）和替雷利珠单抗（4例，3.4%）。
研究结果： 中位随访时间为25.7个月，阿昔替尼联合PD-1单抗对比阿昔替尼单药，ORR：33.6% vs 20.1%（ p =0.015），中位PFS：11.7个月vs 7.5个月（ p =0.002），中位OS：21.4个月vs 未达到。亚组分析显示，IMDC分层中高危患者联合治疗获益明显；在伴或不伴肉瘤样分化患者中，联合治疗均获益。
图2. PFS和OS: 阿昔替尼联合PD-1单抗vs阿昔替尼单药
专家简介
董培 教授
硕士生导师、副主任医师
中山大学肿瘤防治中心主诊教授、硕士生导师、副主任医师
中南大学-哈佛大*联学**合培养博士
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤委员会少见肾癌协作组副组长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委常委委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专委会委员
广东省保健协会免疫治疗分会副主任委员
广东省抗癌协会泌尿生殖系委员会委员
广东省医师协会泌尿生殖委员会委员
广东省泌尿生殖协会泌尿肿瘤学分会委员
第7届羊城好医师
中国泌尿MDT卓越医师（2019年，2021年）
点评
此项研究显示，在二线mRCC患者中，阿昔替尼联合PD-1抗体ORR和PFS优于单药阿昔替尼。而我们更关注的是联合治疗是否可以在所有IMDC风险级别均获益。此项研究发现联合治疗延长了IMDC中危或高危亚组的PFS，但没有延长低危亚组的PFS，且仅在IMDC中危亚组中观察到OS获益，这可能是由于此项研究IMDC高危患者数量少且随访期短的原因。根据KEYNOTE-426研究的亚组分析显示，在IMDC中高危患者中，帕博利珠单抗联合阿昔替尼延长了OS (HR=0.52，95%CI: 0.37-0.74)和PFS (HR=0.67，95% CI: 0.53-0.85)，这与本研究结果相似。基于这些结果，这项研究推测，IMDC中高危mRCC患者可能从联合治疗中获益最多。
据报道，在接受TKIs治疗的mRCC患者中，肉瘤样特征与预后不良有关，但最近的研究表明，基于ICI的联合治疗可以显著改善这些患者的预后。KEYNOTE-426研究的亚组分析显示，与单用舒尼替尼相比，联合治疗对具有肉瘤样特征的患者的PFS (HR=0.54，95% CI: 0.29-1.00)有获益，这与此项研究的结果相似。
在安全性方面，联合治疗的一些不良反应似乎在数字上有所增加。联合用药组中≥3级肝酶升高的不良反应发生率显著高于阿昔替尼单药组，这也与KEYNOTE-426等研究的结果一致。
总之，此项研究显示，在一线VEGFR-TKI失败的mRCC患者中，与单药阿昔替尼相比，阿昔替尼联合PD-1抗体的二线治疗可能延长PFS并提升ORR。此项研究为晚期肾癌患者二线免靶联合治疗提供了真实世界证据，也为临床治疗选择增加了循证医学依据。
（本文原创作者为周芳坚教授、张宁教授、张争教授和董培教授，已获得作者授权发布）
参考文献：
[1] Front Oncol. 2022; 19(12):861189.
[2] Future Oncol. 2022; 18(12):1461–1471.
[3] Cancer Commun (Lond). 2021;41(10):1071-1074.