原创 ONCO前沿
嘉宾：姜格宁、张鹏
导读
目前研究发现抗PD-1免疫治疗晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者的效果显著高于传统化疗。但抗PD-1免疫治疗主要用于其他传统治疗（手术、放化疗）失败的患者。此时肿瘤免疫微环境可能被破坏，影响免疫治疗疗效。在肿瘤免疫微环境未受影响下予以新辅助抗PD-1免疫治疗，有使患者建立长期肿瘤免疫应答的潜能。近期《新英格兰医学杂志》和《JTO》陆续报道的临床试验也证实了新辅助抗PD-1单药治疗可切除NSCLC的安全性和可行性。但是到目前为止没有更多研究证实新辅助抗PD-1联合化疗治疗NSCLC的疗效和安全性，且缺乏对患者生存期、复发率等远期指标的评价。因此，我们也开展了多项临床试验。本期与您分享我们正在进行的入组新辅助抗PD-1（信迪利单抗）联合化疗治疗NSCLC的临床案例。
研究设计
入组条件
- ⅠB-ⅢA期可手术、各器官功能良好的非小细胞肺癌患者；
- 针对NSCLC未进行过任何抗癌治疗，包括手术治疗、局部放疗、细胞毒*药性**物治疗、靶向药物治疗及试验性治疗等；
- 无其他原发的恶性肿瘤史；
- 在入选治疗前6个月内未发生过任何血栓、栓塞或缺血。
治疗方案
- 术前进行2-4周期新辅助治疗，2-4周期后进行胸部增强CT评估，再进行根治性手术；术后治疗依照NCCN指南进行；
- 用药方案：信迪利单抗治疗，200mg/次，静脉输注（时间持续30-60分钟），联合以铂类为基础的双药化疗；
- 化疗方案：1) 鳞癌：卡铂AUC5 d1，吉西他滨1000mg/m2，d1，d8。2) 非鳞癌：卡铂AUC5 d1，培美曲塞500mg/m2，d1
病例1
基本情况
男，72岁。
2019.09.30“发现左肺上叶占位”，入院治疗。有高血压，痛风病史。
病理：左肺尖非小细胞癌伴坏死(非特殊型）。
免疫组化结果：PD-L1(22C3)（30%+,1-49%）。
基因检测：KRAS Codon12 Gly12Asp：突变型。
支气管镜：未见新生物。
临床分期：cT2N2M0-ⅢA
诊疗经过
两周期“信迪利+AP”免疫治疗联合化疗方案。
胸部CT
外周淋巴结CT
2019.12.03 行“VATS辅助切口左肺上叶袖式切除术”。
术后病理：（左上叶）未见肿瘤细胞残留。病灶内大片区域纤维化伴胶原化，组织细胞积聚，淋巴细胞浸润，病灶周边见个别多核巨细胞反应，符合化疗后表现（疗效PCR）。第6、7组淋巴结见钙化灶，未见癌细胞。肺门支气管旁淋巴结未见癌细胞，见纤维组织增生伴胶原化及黑色颗粒沉积。
疗效评价：pCR（病理完全缓解：原发灶和淋巴结手术标本病理检查无浸润性肿瘤细胞残余）。
病例2
基本情况
患者，女，21岁。
2019.09.30“发现右肺上叶占位三周”，入院治疗。
病理活检：（右上叶）腺癌，（纵隔4R组淋巴结）转移性癌。
免疫组化结果：PD-L1(E1L3N)（-）。
基因检测：无基因突变。
支气管镜：未见新生物。
临床分期：cT2N2M0-ⅢA
诊疗经过
两周期“信迪利+AP”免疫治疗联合化疗方案。
胸部CT
外周淋巴结CT
2019.12.10 行“右肺上叶切除术”。
术后病理：（右上叶）浸润性腺癌（腺管型95%，微乳头型5%），（纵隔4R组淋巴结）阴性。病灶内浸润性腺癌（约占20%），见较多区域纤维化伴组织细胞、淋巴细胞浸润，另见胆固醇结晶、多核巨细胞及肉芽肿反应，符合化疗后反应。
病例3
基本情况
患者，男，67岁。40年吸烟史，20支/日。
2019.10.14 “因咳嗽，右侧胸痛一月余”入院。外院CT发现右肺上叶占位，有结核性胸膜炎病史，予正规抗痨治疗（1990-1992年）。
病理：（右上叶）腺癌。
免疫组化结果：PD-L1(22C3)（95%+，＞50%）。
基因检测：无基因突变。
支气管镜：右上叶前段管腔内见新生物堵塞管腔。
临床分期：cT4N1M0-ⅢA
PET：1.右肺上叶MT伴右肺门及纵隔淋巴结转移可能，右肺上叶叶内转移灶不除外；2.两肺少许慢性炎症；两肺肺气肿；3.右侧顶颞叶腔梗灶可能。
CT：1.右肺上叶肺癌可能，肺门及纵隔淋巴结增大；2.右肺下叶小结节；3.双肺气肿、肺大泡。
诊疗经过
两周期“信迪利+AP”免疫治疗联合化疗方案。
胸部CT
外周淋巴结CT
2019.12.17 行“VATS辅助右肺上叶切除术”。
术后冰冻病理：（右上叶）切片中见极少量异型细胞，恶性肿瘤可能。（第11组淋巴结）肺组织内见纤维组织增生伴炎细胞浸润及组织细胞反应。
疗效评价：MPR（病理显著缓解：接受治疗后肿瘤样本内的癌细胞占比<10%）。
病例4
基本情况
患者，男，64岁。
2019.10.11 因“痰中带血I级半月”入院。
病理：（左下叶）鳞癌。
免疫组化结果：PD-L1(22C3)（-） 。
基因检测：无基因突变。
支气管镜：左下叶背段见新生物，部分堵塞左下叶管腔。超声下见7组淋巴结肿大及左肺病灶影。
临床分期：cT4N1M0-ⅢA
诊疗经过
两周期“信迪利+GP”免疫治疗联合化疗方案。
胸部CT
外周淋巴结CT
2019.01.03 行“VATS辅助左肺下叶切除术”。
术后冰冻病理：（左下叶）见少量异型细胞，病灶内见纤维组织伴淋巴组织增生、组织细胞聚集、胆固醇结晶沉积及反应性多核巨细胞，结合病史符合新辅助治疗后反应（MPR）。（第11组淋巴结）肺组织内见纤维组织增生伴炎细胞浸润及组织细胞反应。
疗效评价：MPR。
病例5
基本情况
患者，男，64岁。
2019.10.28因“体检发现肺部异影”入院。
病理：（右肺下叶）鳞癌（纵隔7组淋巴结）E-BUS穿刺：见异型细胞。
支气管镜：右下叶基底段见新生物堵塞。超声下见7组淋巴结肿大。
基因检测：无基因突变。
临床分期：cT2N2M0-ⅢA
诊疗经过
两周期“信迪利+GP”免疫治疗联合化疗方案。
胸部CT
外周淋巴结CT
2020.01.03 行“VATS辅助右肺中下叶切除术”。
术后冰冻病理：（右中下叶）恶性肿瘤，肿块旁淋巴结见癌累及（1/4）。（右中下叶）鳞癌（角化型），肿瘤残留约80%（新辅助治疗后），未见坏死、胆固醇结晶沉积、组织细胞反应及肉芽肿。
不良反应（AE）汇总
不良反应（AE）汇总
总结
以上5位患者当中，3例为非鳞癌，2例为鳞癌患者，经过PD-1*制剂抑**新辅助治疗后原发病灶直径均显著缩小，转移性淋巴结也呈现缩小趋势。同时，经PD-1新辅助与手术治疗后，1例患者取得pCR，2例患者取得MPR的显著临床获益，相比早期NSCLC传统新辅助化疗的病理缓解率（pCR4% / MPR20%），免疫相关的新辅助治疗更能带来淋巴结及病灶的影像学降期，提高病理缓解率。也在术前充分降低患者手术负荷，控制肿瘤扩散，增加手术根治机会。此外，在药物的不良反应当中，1位患者无不良反应，2例患者出现发热症状，仅有1例Ⅰ级和2例Ⅱ级不良反应，且症状均可控。可见信迪利单抗新辅助治疗在可手术切除NSCLC患者中的应用前景，同样期待未来PD-1*制剂抑**新辅助治疗能够带来积极的研究成果，为国人从中取得更多获益提供可能。