导读
药物性肝损伤（DILI）是指各类处方药和非处方的化学药物、生物制剂、传统中药（TCM）、天然药（NM）、保健品（HP）、膳食补充剂（DS）及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤，是最常见和严重的药物不良反应之一，几乎涉及所有临床科室。
在第十二届全国肝脏疾病临床学术大会/第二届华夏肝脏病*联学**盟大会肝脏相关疾病的治疗新进展学习班上，贵州省人民医院罗新华教授作“转氨酶与药物性肝损害”学术讲座，从病例入手，对转氨酶与药物性肝损伤展开精彩讲解。
DILI病例与思考
1. 病史
患者，女，47岁，因乏力、纳差、厌油10天入院。无发热、腹痛，无尿黄、目黄，无鼻衄、牙龈出血。
既往体健，否认“肝炎、结核”及“高血压、糖尿病”史，无长期大量饮酒史，病前曾服用“何首乌”2月。
查体：急性病容，神志清楚，全身皮肤巩膜未见黄染，未见出血点、瘀斑，未见肝掌、蜘蛛痣。腹丰满，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未扪及，肝区叩痛，肝浊音界正常，移动性浊音阴性，双下肢不肿。
2. 辅助检查
肝功能：ALT 621u/L，AST 565 U/L，ALP 268 U/L，GGT 204 U/L，TB 38 μmol/L，ALB 41 g/L，TBA 25 μmol/L，CHE 4812 U/L；
肝炎系列：阴性；
自免肝抗体谱：阴性；
凝血机制：PT 13.8sec，APTT 32sec，INR 1.34；
血氨：正常；
甲胎蛋白：65 μg/L；
腹部B超：胆囊急性炎症样改变，肝胰脾肾未见异常。
思考
ALT/AST升高的原因都有哪些？
DILI 的流行病学
全球约有1100多种上市药物具有潜在肝毒性，常见的包括非甾体类抗炎药（NSAIDs）、抗感染药（含抗结核药）、抗肿瘤药、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂和TCM-NM-HP-DS等。
DILI发病率估计介于1/10万-20/10万，占住院病人的1%。
根据卫计委公布的普通人群的住院病例数据，在普通人群中估算的发生率约为25.06/10万。来自解放军总医院第五医学中心（原中国人民解放军第三〇二医院）的一项研究显示DILI构成比例从2007年的7.4%上升2016年的21.4%，仅次于CHB，占第二位。
DILI 的临床分型
1. 基于发病机制分型
基于发病机制可将DILI分为2型：固有型和特异质型（表1）。
表1 固有型和特异质型DILI的临床特征比较
特异质型DILI：宿主相关性，而非药物特性或剂量相关，即宿主对接受药物的非常规应答。特异质不常见，但亦非“罕见”，约10%患者首次服用异烟肼可出现ALT升高，但“大多数人”能适应且耐受。
三个相关概念
·
耐受：治疗期间未出现肝损伤的生物化学证据。
适应：治疗期间出现肝损伤生物化学证据，但继续用药后恢复正常。
易感：药物治疗过程或停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。
2. 基于靶细胞损伤类型分型
也可根据受损的靶细胞不同将DILI进行分类（表2）。
表2 靶细胞损伤类型分型
3.基于病程分型
基于病程可将DILI分为急性DILI和慢性DILI。
急性DILI：病程<6个月，急性DILI占绝大多数，其中6%-20%可发展为慢性。
慢性DILI：DILI发生6个月后，血清ALT、AST、ALP及TBil仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据。在临床上，胆汁淤积型DILI相对易于进展为慢性。
DILI 的诊断及鉴别诊断
1. 诊断要点
RUCAM表（国际共识会议标准）仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具。
优点：不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好；参数全面且相对合理客观；半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医生应用。
缺点：相关参数界定较含糊，可信度重复性不够理想（可信度系数为0.51）。
总结：RUCAM表不宜作为DILI的唯一诊断工具，要仔细追溯病史。
2. 关于DILI 诊断的ALT阈值
3. 应用ALT评价肝脏炎症时的注意事项
➤ 即使肝细胞无坏死，膜通透性增大，细胞内ALT、AST也易于渗溢入血，因此其不是反映肝脏功能的指标，而是肝细胞损伤的敏感指标；
➤ 正常参考值受年龄、性别、BMI、饮食习惯等多种因素的影响，不同个体ALT基线值差异较大，故同一个体前后比较更有意义；
➤ 部分肝病时即使ALT正常，肝脏也可能存在炎症；
➤ 缺乏特异性，心、肾等组织器官损伤或炎症时，亦可见ALT升高。
鉴别诊断
对于应用化疗药物或免疫抑制药物时合并肝炎标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意与HBV或HCV再激活相鉴别，或两者兼而有之。
此外还应排除感染、中毒、心力衰竭、低血压或休克、血管闭塞以及肺功能不全等引起的全身组织器官缺氧性损伤。
DILI 的治疗原则
➤ 及时停用可疑肝损伤药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物；
➤ 应充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险；
➤ 根据DILI的临床类型选用适当的药物治疗；
➤ ALF/SALF等患者必要时可考虑紧急肝移植。
美国FDA于2013年制定药物临床试验中的停药原则：
▪ ALT或AST>8 ULN；
▪ ALT或AST>5 ULN，持续2周；
▪ ALT或AST>3 ULN，且TBil>2ULN或INR>1.5；
▪ ALT或AST>3 ULN，伴逐渐加重的疲劳及恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和（或）酸性粒细胞增多（>5%）。
多数情况下，血清ALT或AST升高≥3ULN而无症状者并非立即停药的指征。