作者：中日友好医院药学部内分泌专科临床药师 邓昂
成人2型糖尿病（T2DM）患者除了肥胖、高血压和血脂异常外，还存在其他共存疾病的风险。脂肪性肝病、肝酶异常、肝功能异常是糖尿病患者在常规检查中经常存在的情况。提到糖尿病和肝功能异常，您是否会有如下问题：非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）和糖尿病的关系如何？肝酶异常时如何选择降糖药？哪些降糖药可能导致肝酶异常？来看看专家怎么说。
NAFLD和糖尿病的关系?
实际上NAFLD是指非饮酒相关引发肝脂质沉积，存在肝脂肪变的情况。NAFLD可能是肝硬化的一个重要原因，也是肝硬化的高危因素。NAFLD可分为非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver，NAFL）和非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），这两者以是否存在明显炎症证据的肝脂肪变来进行区分。NAFL的脂肪变性无明显炎症证据；而NASH则是存在肝脏炎症的肝脂肪变，且无法与酒精性脂肪性肝炎区分，仅能从患者饮酒史来进行判别。
之所以T2DM患者容易让人联想到肝损伤、脂肪肝等情况，是因为T2DM患者往往存在肥胖、血脂异常、脂肪肝等胰岛素抵抗背景。NAFLD的主要危险因素也是肥胖及糖尿病。肥胖人群中NAFLD的患病率高达80%~90%，糖尿病患者NAFLD的患病率为30%~50%，高脂血症患者NAFLD的患病率为90%。此外由于NASH还经常被其他术语，例如脂肪肝肝炎、糖尿病性肝炎、糖尿病伴脂肪肝等错误表述， 因此更容易让不少患者将糖尿病和肝病、肝损伤、脂肪肝等情况绑定在一起联想。临床中肥胖、T2DM与一系列肝脏异常的临床表现相关，大多可以划归为NAFLD的范畴。肥胖、高血压、血脂异常、胰岛素抵抗及显性糖尿病等代谢综合征显著表现都和NAFLD高患病率相关。NAFLD患者可能出现门冬氨酸氨基转移酶（AST）及丙氨酸氨基转移酶（ALT）轻度或中度升高，但AST和ALT升高时，通常为正常值上限的2~5倍，且AST/ALT的比值小于1；此外碱性磷酸酶可能升高至正常值上限的2~3倍。
NAFLD也是儿童肝脏疾病的最常见原因，在T2DM儿童中尤为常见。约20%青少年T2DM患者血清ALT高至正常值2倍以上。由于未经治疗的NASH可进展为肝纤维化、肝硬化及肝衰竭，因此临床诊断出的T2DM患者应积极采取干预措施。
肝酶异常时降糖药的选择？哪些降糖药可能导致肝酶异常？
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NAFLD的治疗
NAFLD患者的治疗，降低体重是当前证据最充分且安全有效的方法，因此禁酒、降低体重等生活方式干预是必要的措施。
NASH的药物选择方面，有证据显示维生素E可以降低氧性应激，通过接受维生素E治疗可改善NASH患者的氨基转移酶水平，维生素E 400 U/d的补充剂量也被应用于临床治疗。但也有研究显示，维生素E治疗并没有组织学获益，目前维生素E的治疗仅推荐用于NASH进展期肝纤维化且不伴有糖尿病和冠状动脉疾病的患者。
尽管胰岛素增敏剂基于改善胰岛素抵抗，在改善NASH患者组织学参数方面被证明有效，治疗中具有一定价值，但由于需要长期治疗，且考虑该类药物的肝*毒脏**性、增加体重、有心血管风险等情况，并未在临床广泛应用。
二甲双胍通过降低肝脏糖异生、刺激肌肉摄取葡萄糖并增加脂肪组织的脂肪酸氧化从而降低血糖。有研究证实二甲双胍能较好地控制NAFLD患者病情，但部分研究显示二甲双胍不能很好地改善NAFLD患者肝酶学和组织学变化，因此对于二甲双胍在NAFLD中的治疗效果仍然存在争议。但是由于二甲双胍对于体重和胰岛素抵抗的改善，临床中对于T2DM合并NAFLD的患者，二甲双胍的使用仍较为广泛。
基于对糖尿病综合治疗的考虑，对于合并心血管风险的T2DM患者，最优化血糖控制和血脂异常控制也是必须的。如果相关治疗药物存在潜在的肝*毒脏**性或肝损伤风险，需要在治疗决策中充分考虑到基础病和患者肝功能情况。
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肝损伤/肝酶异常的降糖药选择
对于已经出现肝损伤/肝酶异常的T2DM患者，磺脲类降糖药由于经肝脏代谢，使用时需要谨慎评估患者肝功能状态。对于轻度肝功能不全者，从小剂量起始治疗，根据血糖控制情况逐渐调整；对于严重肝功能异常者，不推荐使用。
对于非磺脲类胰岛素促泌剂，例如那格列奈，对轻至中度肝功能不全者用药无需调整剂量；而瑞格列奈则需要相对谨慎使用，并需要密切关注血糖波动情况。
对于轻度的肝酶异常情况，二甲双胍并非禁忌，但是肝炎、肝硬化患者的乳酸酸中毒风险增加，此时需要禁用二甲双胍。建议开始二甲双胍治疗前检测基线ALT和AST。如果肝酶水平超过正常值上限的2.5倍，应继续或开始使用胰岛素治疗，不推荐二甲双胍治疗，并且每3~6个月复测肝酶水平，评估肝功能。
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可能导致肝酶异常的降糖药
尽管阿卡波糖相关的肝损伤报道较少，且阿卡波糖所致肝功能损害的机制仍未明确，但有研究认为其发病机制可能为药物与细胞蛋白质共价结合后形成新加合物，作为免疫靶点引发免疫反应，导致细胞膜破坏和细胞死亡，或抑制药物代谢的细胞通路。因此轻度的肝功异常并非阿卡波糖的禁忌，但是肝硬化则是阿卡波糖的治疗禁忌。在治疗期间若出现肝酶升高，尤其是持续升高，则需要减量或中断治疗。对于伏格列波糖和肝毒性的相关研究尚未有明确结论，但考虑到由于有上市后出现暴发性肝炎的报道，故应充分观察，出现异常时进行停止给药等适当处理。
关于二肽基肽酶4（DPP-4）*制剂抑**的肝损伤报道不太常见，但在维格列汀和阿格列汀使用者中已有肝功能异常、肝酶升高、肝炎的报道。建议开始使用维格列汀及阿格列汀前检测肝功能，并在治疗的第1年里每3个月检测1次。如果AST和（或） ALT持续处于正常值上限的3倍或以上，则应停药。
（《中国医学论坛报》2017.2.9 C3