“特等射手，*击狙**步枪（免疫治疗靶点药物），为何近80%的‘*弹子**’脱靶？”陆军军医大学陆军特*医色**学中心（大坪医院）干细胞与再生医学科徐祥团队、普通外科罗东林团队，通过从治疗效果到靶点的反向溯源，发现乳腺癌细胞中PD-L1的RNA表观遗传修饰调控的全新机制，为免疫治疗乳腺癌找到了一个更接近“靶心”的新靶点。2月23日，相关研究成果发表于肿瘤学权威期刊《分子肿瘤》上。
乳腺癌被称为“粉红杀手”，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，与宫颈癌并称女性两大“隐性杀手”，其体量已超过肺癌，成为全球最常见的癌症。尽管通过手术、化疗和内分泌治疗等方法提高了乳腺癌的总体存活率，但对预后较差的三阴型乳腺癌的治疗方式仍然有限。虽然快速发展的肿瘤免疫治疗领域为抗肿瘤治疗打开新思路，然而其治疗的有效率仅为20%左右。
还是“*击狙**步枪”的问题？亦或是“靶子”本身就有问题？带着这两个大大的问号，徐祥教授率博士万韦君、敖翔等研究团队骨干从乳腺癌免疫治疗的结果入手，逐个步骤寻找答案。在细胞和动物实验复盘中，“*击狙**步枪”，即靶点药物以其较高的显效率通过了验证。难道问题出在“靶子”上？继续溯源研究中发现，目前广泛针对的靶点——PD-L1，它的表达是动态的，就好像一个“隐藏靶”，造成了药物不能精准锁定“目标”，脱靶率较高。
研究人员还从RNA修饰的角度出发，探究 PD-L1的上游调控表达的机制，他们发现甲基转移酶METTL3能促进乳腺癌细胞中PD-L1的RNA甲基化m6A修饰，并且是一种动态且可逆的调控方式。那么，可不可以甲基转移酶METTL3作为一个靶点呢，这样，锁定甲基转移酶METTL3这个目标，当然也就包括了PD-L1靶点。通俗地比方，以前是以某个单兵为目标，并且这个单兵还是个“游动哨”，很难锁定它，现在，把整个班都锁定，“游动哨”当然也逃不出这个“班”的活动范围。为此，研究人员以此为靶点进行了深入的研究。
实验中，研究人员以乳腺癌细胞为模型，敲低甲基转移酶METTL3，结果发现，甲基转移酶METTL3通过调控PD-L1，使免疫细胞*伤杀**癌细胞功能增强，其有效率达到60－70%。同时，研究人员在构建皮下瘤和腹腔瘤小鼠模型进行动物对照实验中还发现，两种小鼠模型的肿瘤微环境中免疫细胞密度明显增加，干预过的小鼠模型肿瘤生长速度明显减缓，其生存期也相应延长近一半多。细胞实验和动物实验都印证了新靶点既有干预肿瘤进展的作用，同时，较过去的靶点相比较，还有一种“擒贼先擒王”的功效。
徐祥介绍，免疫疗法作为一种战胜病毒、病菌的古老的利器，在人类战胜疾病的历史中发挥着不可或缺的作用，随着科技的发展，肿瘤免疫治疗已成为肿瘤根治治疗的希望，而“精准打击”更是为这种利器增添了智慧之光。然而，如何让打击更精准却一直是科学研究解决的难题。研究团队针对免疫治疗乳腺癌效率低进行反向溯源，寻找到这种治疗的新靶点，其思路为免疫治疗其它恶性肿瘤带来了可以借鉴的研究思路。甲基转移酶METTL3作为免疫治疗乳腺癌的一个潜在靶点，待通过临床试验后获取治疗的“通行证”，或可为未来乳腺癌治疗带来新的曙光。（光明日报全媒体记者 刘小兵 通讯员 邹争春）