由新加坡南洋理工大学（NTU Singapore）领导的一个科学家团队发现，现有的癌症药物可以被重新利用，以针对目前缺乏针对性治疗方案且往往导致不良结果的癌症子集。

这部分癌症占所有癌症的15%，在骨肉瘤（骨肿瘤）和胶质母细胞瘤（脑肿瘤）等侵袭性肿瘤中尤为普遍。

这些癌细胞使用一种称为端粒替代延长（ALT）的机制保持“不朽”，但研究小组已经证明，美国食品和药物管理局批准的抗癌药物帕纳替尼(ponatinib)阻断了ALT机制中导致其失败的关键步骤。

科学家们在实验室实验和临床前动物研究的基础上报告了他们的发现，他们发现帕纳替尼有助于缩小骨肿瘤（一种ALT癌症），但不会导致体重减轻，这是与癌症药物相关的常见副作用。在用帕纳替尼治疗肿瘤的小鼠中，他们发现与未治疗的小鼠相比，ALT癌症的生物标志物减少。研究结果发表在《自然通讯》杂志上。

研究人员表示，这些发现使他们离开发ALT癌症的靶向治疗方案又近了一步，迄今为止，ALT癌症缺乏临床批准的靶向治疗。

Maya Jeitany博士和来自南洋理工大学生物科学学院的一组研究人员，以及新加坡国立大学（NUS）癌症科学研究所和Yong Loo Lin医学院以及新加坡科学、技术和研究机构（A * STAR）的基因组研究所的合作者， 正在寻求解决这一未满足的需求。

癌症的一个突出特征是它能够逃避细胞死亡并获得无限复制。换句话说，它可以通过端粒（ALT）机制的替代延长来实现。虽然相当一部分癌细胞依赖于这种机制，但目前还没有临床批准的靶向治疗可用。

“通过我们的研究，我们在ALT机制中发现了一种新的信号通路，并表明FDA批准的药物ponatinib抑制了这一途径，并在阻止ALT癌细胞生长方面具有非凡的前景。我们的研究结果可能通过重新利用FDA批准的药物来治疗这些类型的肿瘤，为治疗ALT癌症提供新的方向，”NTU生物科学学院研究负责人兼高级研究员Jeitany说。

新加坡国家癌症中心淋巴瘤和肉瘤科的肿瘤内科医生Valerie Yang助理教授说：“肉瘤和胶质母细胞瘤都是高度复杂的癌症，在年轻人中更为普遍，目前治疗选择有限。确定一种经FDA批准的药物可以重新用于靶向ALT，这是这些癌症的致命弱点，非常令人兴奋。”

该研究与NTU 2025年的五年战略计划相一致，该计划旨在通过应对健康生活的需求和挑战来应对人类的巨大挑战。

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癌细胞如何复制和生长

端粒是每条染色体尖端的保护性“帽”，携带我们的DNA。随着每次细胞分裂，一部分端粒都会被自然地剪掉，直到它们变得太短，导致细胞死亡。

大多数癌细胞通过激活一种叫做端粒酶的酶来绕过这一过程，这种酶会延长端粒，使细胞可以无限期地复制。然而，大约15%的癌症通过替代途径延长端粒，而不是激活端粒酶。这种机制被称为端粒的替代延长（ALT）。

迄今为止，还没有临床批准的针对ALT癌症的靶向治疗方法。此外，许多ALT癌症，如骨肉瘤和胶质母细胞瘤，显示出对化疗的耐药性，突出了更具有针对性的治疗形式。

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药物影响ALT癌细胞中的端粒

通过高通量药物筛选(筛选大量相关生物或药理化合物的过程)以及随后对候选化合物的测试，科学家们发现美国食品和药物管理局批准的一种用于治疗骨髓癌的药物ponatinib可以有效地杀死ALT癌细胞。

当骨肉瘤和脂肪肉瘤（一种生长在脂肪组织中的肿瘤）细胞用帕纳替尼治疗时，科学家们发现这种药物会导致DNA损伤、端粒功能失调，并触发衰老，即细胞停止分裂的过程。重要的是，用该药物治疗18~20小时后，细胞中端粒的合成也下降了。

对接受人类骨癌细胞移植的小鼠上进行的临床前研究进一步验证了帕纳替尼的潜力。该药物在不影响小鼠体重的情况下减小了肿瘤大小，这是与癌症治疗相关的常见副作用。

与未治疗的小鼠相比，用帕纳替尼治疗肿瘤的小鼠中，ALT癌症的生物标志物也有所减少，这表明该药物可有效抑制ALT癌症生长。

科学家们进行了进一步的测试，以确定ponatinib对ALT癌细胞端粒的作用方式，并确定信号通路（细胞中的一组分子共同控制细胞功能的一系列化学反应），这可能是药物对ALT的影响的原因。

研究人员现在正在进一步研究帕纳替尼如何影响端粒，以更详细地了解他们已经确定的信号通路。他们也在评估潜在的基于帕纳替尼的联合药物治疗ALT癌症。

文献来源 | 本文编译自Medical Xpress于2023年7月10日发表的<Existing cancer drug ponatinib could be repurposed to fight certain aggressive cancers>一文，More information:<Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-37633-3>

编辑 | 话梅