编者按
迄今为止，抗血管内皮生长因子（VEGF）药物雷珠单抗已在全球范围内应用了10年，累积了370万例患者-年使用经验，并有200余项多中心临床试验数据支持，由此可见抗VEGF治疗时至今日已深入人心。多项研究显示，抗VEGF治疗显著降低了年龄相关性黄斑变性（AMD）患者的致盲率，挽救了无数患者的视力，其疗效和安全性均得到了肯定。但是即便如此，在抗VEGF药物的使用方面仍有许多“待解之谜”困扰着临床医师。在9月9日诺华公司举办的“Anti-VEGF应用之道——一个病例引发的思考”主题会议上，由赵明威教授、戴虹教授、马志中教授、徐格致教授、吕林教授和孙晓东教授组成的豪华专家点评团就对湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的治疗方案、抗VEGF治疗延迟应答、抗VEGF治疗疗效不佳时是否需要换药等具体问题进行了深入探讨。会上，戴虹教授对一例wAMD患者的诊疗过程进行了认真细致的讲解，而后在赵明威教授诙谐幽默的引导下，几位国内眼底病大咖就各个问题分享了自身宝贵的临床经验，为wAMD的规范化治疗指明了方向。
抗VEGF治疗效果不佳时应该怎么办？
戴虹教授介绍的这例wAMD患者的荧光素眼底血管造影（FFA）中可见明确渗漏病灶，OCT可见视网膜下液非常明显，黄斑中心凹旁有隆起病灶，视网膜层间少量液体，有高反射物质。虽然由于条件所限，没有进行ICGA检查，但是脉络膜新生血管（CNV）的存在是确定的，wAMD可能性大。由于CNV的存在确定，因此给予患者抗VEGF治疗，但是注射抗VEGF药物2针以后，患者的视力和视网膜形态似乎都无明显改善。
名家点评：
马志中教授： 由FFA和OCT图像可见患者病灶范围大，要使病灶稳定下来还是要继续治疗。
徐格致教授：此时应该看一下诊断是否有问题，如果没有问题，就应该继续抗VEGF治疗，至少要先注射3针再看情况。
吕林教授：注射抗VEGF药物第2针的时候其实就可见视网膜层间积液有消退，这就说明抗VEGF治疗对该患者有效，应该继续治疗。
孙晓东教授：从该患者的FFA表现来看，CNV并不十分典型。OCT可见脉络膜增厚，色素上皮完整，视网膜下积液很多，所以该患者对于抗VEGF治疗可能不会太敏感，建议做一些炎性指标的检查以排除炎性疾病。
赵明威教授：诊断确实非常重要，一定要明确诊断，只要明确诊断患者确实是CNV，那么就应该按照国际通用的指南的推荐采用3+PRN的治疗方案进行治疗。
为什么一定要坚持3+PRN治疗？
戴虹教授介绍道，众多文献均显示了施行抗VEGF治疗的3+PRN方案的必要性。经典的MARINA和ANCHOR研究均显示，抗VEGF起始3针是患者视力上升的关键时期（图1），起始3针负荷期治疗是患者1年视力获益的主要来源（图2）。中国数据也显示在抗VEGF起始3针治疗后，近半数患者视力提高2行。还有研究显示，半数以上坚持3针治疗的患者1年抗VEGF药物再注射次数不超过2次（图3）。上述数据均提示施行3+PRN治疗方案的重要性。
从病例来看，患者经过3次抗VEGF治疗以后，虽然视力基本没有提升，但是视网膜水肿减轻。实际上通过平时的临床经验，眼科医师也可知形态改善往往敏感于功能改善。因此，该患者继续抗VEGF治疗，4次治疗后可见液体消退，5针以后直至随访16个月，患者的视力都能够基本维持稳定。
图1. 起始3针是视力上升的关键时期
图2. 起始3针负荷期治疗是1年视力获益的主要来源
图3. 半数以上坚持3针治疗的患者1年再注射次数不超过2次
名家点评：
徐格致教授 ：该病例的患者在注射第3针抗VEGF药物的时候开始有反应，对于这种情况，应该继续治疗。
马志中教授：很多患者在治疗过程中即使在视网膜功能和形态方面没有明显改善，但也总会有一些微弱的反应，眼科医师应该在这些蛛丝马迹中寻找光明的线索。
吕林教授：如果患者经过连续2次抗VEGF治疗无效，为了患者的视力着想，我一定会建议患者注射第3针。
什么是延迟应答？遭遇延迟应答时应该怎么办？
戴虹教授接着介绍道，MARINA、ANCHOR 2年结果显示，在起始视力下降的患者中，超过1/3的患者应答延迟。既往对于抗VEGF治疗的应答并无清晰定义，今年发表的《英国专家共识》中首次对抗VEGF治疗的不同应答状态进行了描述（图4），并对延迟应答进行了定义（图5）。应答结果受多种因素影响（图6），如果疾病仍在活动期，无形态学或视功能的恶化，就应继续治疗。
图4. 抗VEGF治疗应答分类
图5. 延迟应答的定义
图6. 影响抗VEGF治疗应答结果的因素
名家点评：
孙晓东教授 ： 关于抗VEGF治疗抵抗，目前国际相关共识认为，抗VEGF注射6针以后积液不吸收或积液反跳就认为对抗VEGF治疗有抵抗。实际上目前临床上对抗VEGF治疗应答不佳的患者有很多，特别是在治疗晚期。当治疗早期就发现抗VEGF疗效不佳时，就应该重新查阅患者的病历资料，考虑诊断是否存在问题，之后再看是否有药物抵抗。此外，还要观察血管形态，有些患者CNV血管形态比较成熟，这类患者对抗VEGF的治疗应答也不好。另外，由于CNV根据造影表现分为三型，临床中发现1型CNV患者对抗VEGF治疗应答通常不佳，但是视力维持很好，换言之就是视网膜下积液吸收不佳。所以对于抗VEGF治疗应答不佳的患者，应该综合考虑各方面的因素后再加以治疗。
抗VEGF治疗疗效不佳时换药有效吗？
戴虹教授汇总了有关抗VEGF药物间相互换药的文献。文献显示，换药的主要原因还是患者的视力下降或持续病灶，但是导致视力下降或持续病灶存在的原因目前尚未明确和统一。关于换药时间，文献分析发现，在抗VEGF换药研究中，绝大多数（97.5%）换药前注射次数≥6次。那么换药以后的结果又如何呢？美国一项单臂研究显示，在抗VEGF药物中，单抗类换成融合蛋白类或融合蛋白类换成单抗类，均能带来解剖学上的改善，但不一定能带来视力的提高（图7）。
图7. 抗VEGF药物换药文献分析
赵明威教授最后总结道，AMD患者的治疗首选即为抗VEGF治疗。3+PRN治疗方案的实施非常必要，关系到患者最终的视力获益。对于抗VEGF治疗应答不佳的患者，眼科医师至少要坚持先连续3针抗VEGF治疗，而后观察病情改善的蛛丝马迹，无论在视网膜功能还是形态方面，只要发现些许改善，都会增加医师继续抗VEGF治疗的信心。对于抗VEGF应答的判断一定要客观，明确诊断，不盲目用药、换药。如果患者确实对抗VEGF药物无应答，就要根据患者病程、年龄、眼底整体表现进行综合判断，然后进行个体化治疗。
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（来源：《国际眼科时讯》编辑部）
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