17年前，解放军总医院刘又宁教授诊断了北京首例输入性SARS病例，并亲自参与SARS患者救治。17年后，刘又宁教授又亲赴武汉参与新冠肺炎患者的救治。那么，作为亲历SARS和新冠病毒疫情的资深呼吸科专家，刘又宁教授有哪些经验跟全国同道分享呢？2月12日，《中国医学论坛报》记者拨通了刘教授的电话，就广大读者关心的问题请教了刘教授。
整装待发
刘又宁教授（左）与当地医院呼吸科主任（右）
《论坛报》： 目前根据国家卫健委的数据，湖北省确诊患者病死率与湖北以外省份确诊患者病死率差异较大，您认为主要原因是什么？
刘又宁教授：主要有两方面原因，一方面，第一代、二代患者主要集中在武汉，就病毒感染而言，一代、二代患者通常较三代、四代患者为重，但新冠病毒感染是否如此尚不明确；另一方面，武汉作为疫情起源地，重症患者集中、大量涌现，导致湖北省尤其是武汉市医疗资源严重不足，无论是病床、设备还是医务人员都严重短缺，这应该是导致湖北省新冠肺炎患者病死率较高的主要原因。是否湖北省以外省份新冠肺炎患者病情较轻呢？据我了解并非如此。几乎所有定点医院的ICU，都有使用有创机械通气甚至体外膜肺氧合（ECMO）的患者，而多数患者得到成功救治。超过1000例患者的浙江省无1例患者死亡，同样超过1000例患者的广东省仅有1例死亡，病死率低的原因一方面是患者数量相对少，医疗资源相对充足，另一方面与当地政府领导的重视是分不开的。可以说，在湖北省以外省份对于重症患者的救治是比较成功的。从SARS的救治经验也可以看出，病死率的差异并非主要由患者病情轻重不同所导致，而是与是否采取及时有效的治疗措施有关。
《论坛报》：就您所观察到的，武汉新冠肺炎死亡患者主要的死亡原因是什么？有医生指出很多患者发病初期病情较轻，之后病情进展会突然“加速”，您怎么看待这个问题？
刘又宁教授：目前来看，死亡患者多数年纪较大且合并多种基础疾病。就新冠肺炎本身而言，死亡的主要原因仍然是呼吸衰竭。因病毒累及其他器官（心肌炎、肝功能损伤等）而导致死亡尚未得到证实。重症患者发生多脏器功能衰竭主要还是由于缺氧所致，或因药物引起肝脏功能受损等。
我们有注意到一些患者起初病情表现比较轻，但在病程中突然加重，有医生认为是机体过度免疫，发生“炎症因子风暴”所致。但我们也观察到，对于这部分患者，应用激素并非全部有效，因此，患者病程后期病情进展突然“加速”的原因尚未完全阐明。这也是我们在其他病毒感染中没有看到过的现象，提示我们对这种新型病毒的认识还不够深入，还有待进一步的临床和基础研究。
《论坛报》：目前新冠肺炎患者救治的关键是什么？您如何看待抗病毒药、抗菌药和激素的使用？
刘又宁教授：个人认为，新冠肺炎最根本、最重要的治疗还是对症、支持疗法。
就病毒感染而言，本身治疗手段就很有限，抗病毒药物种类也比较少。以流感病毒为例，奥司他韦作为一种有效的抗病毒药物，仅在发病早期（48小时内）应用有效，且其适应证仅为上呼吸道感染，并不能治疗流感病毒肺炎。世界卫生组织（WHO）已将奥司他韦降为流感辅助用药。然而，目前在武汉仍有很多新冠肺炎患者在应用奥司他韦，这是不对的。国家卫生健康委发布的新冠肺炎诊疗方案也没有将奥司他韦纳入其中。从理论上讲，冠状病毒不产生神经氨酸酶，而奥司他韦是神经氨酸酶*制剂抑**，因此，奥司他韦对冠状病毒是无效的。对于部分无法区分是流感还是新型冠状病毒感染的患者，可以应用奥司他韦，但如果已经排除流感，就不应再应用奥司他韦。新冠肺炎患者应用奥司他韦，不仅是对药物的浪费，还可能增加药物不良反应风险。
由于这是一种全新的病毒，迄今尚未有任何一种抗病毒药物被证实有效。当然，目前有一些药物在试验中，并发现有一些好的“苗头”，例如抗疟疾药氯喹等。目前在治疗方面也进行了一些探索，例如选择治疗其他疾病的药物，包括抗疟疾药，抗埃博拉病毒药物，抗艾滋病毒药物等，这些药物从理论上、药物结构上或体外抑制病毒试验来看可能有效，但需要指出的是，从体外抑制病毒试验到临床实际应用之间还有很长的路要走。
此外，还有一些尚未获得批准上市的药物，个人认为，与其选择尚未上市的药物，不如选择已经上市的治疗其他疾病的药物，至少我们对这些药物的毒副作用比较了解。当然，不可否认的是，未来可能会开发出有效的抗新冠病毒药物，但这在目前还是未知数。刚刚进入临床试验的瑞德西韦，试验设计采用双盲法，如果能够证实有效，是我们希望看到的结果。但需要注意的是，因其治疗埃博拉病毒感染的试验并未取得成功，瑞德西韦在国外并未被批准上市。在当前我国疫情严重的情况下，国家特别批准瑞德西韦直接进入三期临床试验。当然，这可能面临很大的风险，由于一期临床试验主要是评价药物的安全性，在未进行一期临床试验的情况下，研究者责任重大，一定要仔细观察，一旦发现患者出现较大的毒副作用，一定要及时中止试验。
就洛匹那韦／利托那韦（克力芝）而言，从目前的临床应用来看，效果并不好，不良反应较多，在第五版诊疗方案里也提到要注意其不良反应。我们不能因为个别患者应用后看到效果就广泛推广，因为药物作用可能存在个体差异，也可能是患者病情发展使然。
总体而言，应用抗病毒药物一定要慎重，在没有看到确实有效的证据之前，尽量选择低剂量，避免联合应用，并密切观察药物不良反应。例如，第五版诊疗方案开始提出利巴韦林大剂量应用，4天之后的修正案就改为常规剂量。根据治疗SARS的经验，利巴韦林对SARS患者无效，而且会引起肝功能损伤。目前在临床上看到有的患者同时应用奥司他韦、利巴韦林、克力芝，且剂量较大，这种情况非常令人担心。在尚未证实确实有效的情况下，大剂量联合应用，很可能并不能看到疗效，反而带来严重的药物不良反应，损害患者脏器功能。
在抗感染药物应用方面，诊疗方案虽然提到了预防感染，但在临床实践中发现，在很多患者并无感染迹象时，临床医生就开具了美罗培南＋利奈唑胺这样的抗菌药物，甚至有的患者还加上抗真菌药物，个人认为是应用过度了。如果只是预防细菌感染，用比较简单的药物就可以了。我们在临床上已经看到有患者用药后出现肠道菌群失调、腹泻，甚至有部分患者应用广谱抗菌药＋激素后，出现真菌感染。因此，应严格限制预防性应用抗菌药物。
肾上腺皮质激素的应用是一个比较复杂的问题。绝大多数病毒感染应用激素效果并不好。国内进行的甲流患者大规模回顾性病例分析显示，应用大剂量激素组死亡率高于不用或应用小剂量激素组，应用小剂量激素组死亡率与不用激素组无差异。因此，对于甲流患者而言，激素是无效的，且大剂量应用反而有害。当然，不同病毒感染之间存在差异，基于SARS期间的经验，激素对于已经出现肺损伤、肺部有弥漫性阴影的SARS患者是有效的，连续CT检查可以清楚地看到，随着激素的应用或剂量的增加，患者肺部阴影很快消失，氧合改善。由于新冠病毒与SARS有80%左右基因同源性，因此激素治疗可能有效。在临床上也看到有与SARS相似的效果。国家卫生健康委发布的诊疗方案中也提到，在出现肺损伤的情况下可以应用激素，但剂量要小，疗程要短。需要注意的是，在临床实际应用过程中，激素的剂量和疗程存在个体差异，如果一味遵从诊疗方案，采用小剂量治疗，对有些患者可能无效。我们有看到部分患者随着激素剂量的增加，病情出现好转。当然，我们不主张大剂量激素冲击治疗，达到一定剂量之后，再增加剂量不但不会提高疗效，甚至可能带来股骨头坏死等后遗症。
《论坛报》：目前临床上有医生疾呼核酸检测存在问题，因为已经发现CT证实为肺炎，又有流行病学史，但核酸检测阴性者；或因为等待检测而延误患者的诊断；甚至呼吁用CT代替核酸检测。您怎么看待这个问题？
刘又宁教授：到目前为止，核酸检测仍是新冠病毒唯一的病原学检测手段，当然，由于试剂盒的质量、标本采集的质量和采集的时间以及检测技术员的操作等原因，可能会出现假阴性结果。同时，如果患者体内病毒载量较小，核酸检测也可能出现阴性结果。我们已经看到有患者几次鼻咽拭子核酸检测均为阴性，但支气管肺泡灌洗液核酸检测为阳性。当然，支气管肺泡灌洗作为一种有创操作，不能作为常规项目开展。因此，一定要严把试剂盒质量关。
当然，对于有流行病学史，CT证实为肺炎的患者，即使核酸检测阴性，也会作为疑似病例隔离治疗，不会因为核酸检测阴性而放走病人造成疫情播散。值得关注的是，有部分患者没有任何症状，也没有影像学表现，核酸阴性，就没有办法进行隔离。
此外，还需要注意核酸检测是否存在假阳性的问题。目前在临床上已经看到有个别患者核酸检测阳性，但CT表现为细菌性肺炎，没有流行病学史，咳黄痰，白细胞升高，降钙素原（PCT）升高，从临床经验来看，可能不是新冠病毒感染。这也是值得我们关注的问题。
第五版诊疗方案将诊断标准分为湖北省和湖北以外省份两个部分，并且专门为湖北省增加了临床诊断病例标准。个人认为，临床诊断病例标准也可以适用于湖北省以外省份。如果患者有明确的流行病学史，有临床和肺CT表现，尤其是肺CT表现，但核酸检测阴性，应该可以给出临床诊断。如前所述，核酸检测不可避免存在假阴性或假阳性问题，为了避免漏诊，基于流行病学史、临床表现和影像学表现给出临床诊断，不论在湖北省还是湖北省外省份都是适宜的。
当然，用CT代替核酸检测是不太可能的。CT是影像学诊断，核酸是病原学检查，如果要拿到病原学诊断在目前来说必须测核酸。正如前面所提到的，基于临床表现和CT能够作出临床诊断，但用CT完全取代核酸检测是不可能的。需要注意的是，很多病毒性肺炎患者的影像学表现与新冠肺炎类似，例如腺病毒肺炎具有多样化的影像学表现，甚至有些支原体肺炎也可以表现为双上肺小班片影或磨玻璃影，难以与新冠肺炎鉴别。因此，用CT鉴别肺炎的致病原是不可靠的。此外，还有相当一部分新冠病毒感染患者没有肺炎表现，更是无法靠CT来发现。当然，在湖北等新冠病毒大流行地区可以提高影像学检查的重要性。
《论坛报》：大疫当前，作为资深呼吸科专家，您最想跟全国同道说些什么？
刘又宁教授：作为既有SARS又有新冠病毒感染诊治经验的医生，个人认为，与SARS相比，大多数新冠病毒感染患者病情较轻，预后良好，因此，不必惊慌。但需要注意的是，新冠病毒传染性强，也不能麻痹大意。从目前来看，估计到疫情结束，总体病死率会低于2%，甚至可能低于1%。个人认为，疫情高峰期已过，在湖北省以外，无论是新增疑似病例还是确诊病例，都呈下降趋势，可以说已出现拐点。湖北地区情况也在向好。总体而言，我们已经看到一线曙光，相信在国家和社会各界的大力支持下，在众多医务人员舍生忘死的努力下，一定能够取得本次全民抗“疫”的胜利。
（本文由《中国医学论坛报》李妍采写，转载请申请授权）
