2月17日上午，歌礼制药港股涨超10%。根据公告，该公司旗下皮下注射PD-L1抗体产品「恩沃利单抗」(ASC22)的研究数据于在亚太肝脏研究协会2023年年会上发布，口头报告显示皮下注射PD-L1抗体ASC22可以实现慢乙肝功能性治愈。数据进一步表明，经过ASC22治疗后的HBsAg的降低与患者基线（治疗前）HBsAg水平有统计学意义的相关性。与基线HBsAg为101-1000IU/mL(n=18)和基线HBsAg>1000IU/mL(n=23)的患者亚组相比，基线HBsAg≤100IU/mL(n=7)的患者亚组在24周治疗结束时和24周随访结束时均观察到统计学显著的HBsAg降低(P<0.001)。

ASC22（恩沃利单抗）是临床进度比较快的通过阻断PD-1/PD-L1通路用于慢乙肝功能性治愈（即HBsAg清除）的免疫疗法。前两年恩沃利单抗就获得了我国国家药监局批准用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗。

在全球，慢乙肝的群体还是挺大的，我国大概有8,600万人感染乙型肝炎病毒（乙肝病毒），像美国大概有159万人感染乙肝病毒。这款药不知道能否带动歌礼药业的乙肝市场。

之前歌礼制药的几款药卖得都不好，2018年引入了罗氏上海研发中心开发的达诺瑞韦，达诺瑞韦获批上市，与吉利德、默沙东、艾伯维等几款丙肝一起竞争。2019年销售额达到了1.24亿元，商业化销售很不错。

可这款药没能在2019年的医保谈判中入选，而吉利德的索磷布韦（索华迪）、来迪派韦索磷布韦(夏帆宁)、索磷布韦/维帕他韦(丙通沙)以及默沙东的艾尔巴韦格拉瑞韦 (择必达)却进了医保，将治疗疗程要六万以上的进口药物的价格压到了万元，极大地*压打**了没进医保的达诺瑞韦市场。

直到2021年上半年，歌礼制药停止了对戈诺卫®（达诺瑞韦）加长效干扰素及利巴韦林（戈诺卫治疗方案）的运用推广。

2018年，歌礼制药从罗氏制药获取了派罗欣在我国市场的独家商业推广权。于是歌礼制药把这款药在国内的推广增大，到2021年时，在歌礼制药销售总收入的7670万元中大概有85%的收入都是派罗欣贡献的。

2022上半年，在歌礼制药3822万元的收入中占到3300万元，派罗欣的营收占比达到86%。剩下的拉维达韦、利托那韦贡献的营收非常少。

去年9月歌礼制药发布公告称，将在年终止向罗氏制药提供干扰素“派罗欣”的商业推广服务。罗氏制药对这款药的后续应该是没有信心的，要在后续临床指南推进其他的替代性治疗方法，能使乙肝患者在更长时间内保持检测不到病毒。对歌礼制药来说，能够贡献主要业绩的产品将停止售卖了，业绩影响非常大。

也就是说在这些停止推广的药品之后，短期里，歌礼制药没有什么可以实现商业化收入的药品，于是歌礼制药的研发开始往肝病之外扩张。

歌礼的转变从新冠开始

随后，疫情开始的时候，歌礼制药旗下的ASC09/利托那韦复方片曾在在武汉、浙江等地医院进行临床试验。新冠疫情显然是歌礼制药的转机，可研究没有得到临床推广。

去年下半年，歌礼制药宣布与辉瑞中国签订新冠口服药PAXLOVID成分之一的利托那韦片的授权与供应协议，协议有效期为5年。根据协议，歌礼制药将在合作期内以非排他性的方式授权辉瑞中国使用歌礼的利托那韦片剂注册资料用于中国大陆市场的新冠药物PAXLOVID，同时歌礼将为辉瑞中国生产和供应利托那韦片剂。早在2021年9月，歌礼利托那韦口服片(100mg)获批，这也是目前国内唯一通过生物等效性研究且获批上市的利托那韦口服片。国内其他3CL新冠口服药研发公司如果需要利托那韦，可能也只能选择与歌礼进行合作。这给了歌礼制药一些先发优势。

再之后，歌礼制药开始研发新冠抗病毒药物，其路线是3CL蛋白酶方向，ASC11（3CL*制剂抑**）和ASC10（RdRp*制剂抑**），都处于临床前研究。

ASC10为一款创新口服双前药，同单前药莫诺拉韦相比具有新的、差异化的化学结构。口服给药后，ASC10和莫诺拉韦均可在体内快速、完全转换为相同的活*药性**物ASC10-A，也称β-D-N4-羟基胞苷（NHC）。双前药策略显著提升了活*药性**物ASC10-A的口服生物利用度。

相关信息显示，I期数据里所有剂量（包括每次800毫克、每天两次）的ASC10在中国受试者中安全性及耐受性良好。ASC10治疗组和安慰剂治疗组的安全性数据相似。双前药ASC10在中国受试者中每次800毫克、每天两次给药后，活*药性**物ASC10-A的暴露量为单前药莫诺拉韦在日本受试者中每次800毫克、每天两次给药后ASC10-A的暴露量的94%。在给药800毫克后，双前药ASC10在中国受试者中的血浆浓度低于检测下限（0.2纳克/毫升）。从数据来看是不错的，最后，ASC10注册临床试验剂量选定为每次800毫克、每天两次。

还有活*药性**物ASC10-A对多种奥密克戎变种病毒如BA.5和BA.2.75也表现出不错的抗病毒活性。歌礼制药已在全球范围内提交了多项ASC10及其用途的专利申请。

ASC11（3CLpro）临床前抗病毒活性数据也不错，在新冠病毒感染的抗病毒细胞实验以及新冠病毒感染动物模型中展现出强效抗病毒活性，ASC11的IND申请还获得了我国国家药监局以及美国FDA的批准。

而像君实生物的VV116（RdRp*制剂抑**）已处于临床三期。真实生物的阿兹夫定（RdRp*制剂抑**）和开拓药业的普克鲁胺（AR*制剂抑**）也在临床三期；先声药业的SIM0417（3CL*制剂抑**）和前沿生物的FB2001（3CL*制剂抑**）都在一期临床。对比来看，歌礼制药的进度还是比较慢。

在缺少新产品的时候，要想凭借一两款药品打入市场也挺不容易，歌礼这几年加强自主研发，在巩固抗病毒基本盘的同时，也在NASH、乙肝、*疮痤**、胆管炎等领域的推进，目前拥有三个商业化产品和20多条聚焦创新的研发管线。若是后续品种不能快速衔接，或者不能实现从license-in到自研的转变，那么歌礼药业的未来也不是明朗。

NASH市场，歌礼靶点覆盖全面

而在丙肝市场遇挫的时候，为了后续发展，歌礼制药也转向非酒精性脂肪性肝炎和乙肝领域，试图在这两个具有广阔市场前景但缺乏治疗手段的市场上杀出一条路。

NASH属于非酒精性脂肪性肝病NAFLD的严重类型，病理学特征为肝细胞脂肪变性和气球样变、合并小叶内炎症和细胞外周纤维化。因为NASH阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，所以被认为是进展成肝硬化(cirrhosis)、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。

现在，无论是全球范围内还是我国，非酒精性脂肪肝都是常见的肝脏疾病，我国国家药监局曾在《非酒精性脂肪性肝炎治疗 药物临床试验技术指导原则》中有过相关数据说明，即我国普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率在10年期间从 15%增加到31%以上，部分发达省份里，成人患病率已达到29.2%。我国NAFLD发病率已超过了全球的发病率。我国非酒精性脂肪肝病患病人数同样呈上升趋势。由2016年的1.7亿人涨到了2021年的接近2.0亿，年复合增长率达到2.9%，在未来也会扶摇直上。

可如今美国FDA、欧盟EMA、中国国家药监局等权威监管机构至今未批准任何NASH药物上市，只有一款新药Saroglitazar Magnesium在印度获批，该药NASH适应症在美国尚处于II期临床阶段。国内处于临床阶段的NASH 药物有三十多款，有二十多款是国内药企负责开发，歌礼看好了非酒精性脂肪肝这个市场，早在多年前就进行了规划，研究靶点覆盖的也比较多，3条单靶点管线+3条双靶点管线，全球范围内布局FXR和THR-β靶点是比较多的，但国内布局THR-β激动剂这一靶点，进度上又进入临床阶段的只有歌礼制药，

ASC41（THR-β）研发进展为中国第⼀，全球第三。ASC41是一种小分子肝脏靶向性前体药物，主要通过CYP3A4代谢形成活性代谢物ASC41-A，ASC41-A是一种选择性THRβ激动剂。ASC41用于经肝穿活检确诊的NASH患者的II期ASC41临床试验已获得中国多个机构审查委员会(IRB)批准。II 期试验采用肝活检作为评价指标，计划在2023年下半年完成 180 名患者入组，入组标准临床方案设计及指标均与Madrigal成功的III期临床抑制，且给药剂量显著低于Resmetirom(高剂量组4 mg每日一次vs 100 mg每日一次)。

还研究了针对脂肪酸合成酶(FASN)及法尼醇X受体(FXR)的单药及固定剂量复方制剂。脂肪酸合成酶*制剂抑**ASC40(FASN)近期IIb期在美国肝病学会年会发布的数据也很抢眼。

而ASC40(Denifanstat)是歌礼制药有Sagimet买进的FASN激动剂大中华区权益，去年下半年实现了II b期临床(FASCINATE-2)180个病人入组。歌礼预计与今年第四季度读出完整的活检数据。口服小分子ASC42靶向FXR，被美国FDA纳入快速通道，现在已经完成I期临床。无论最终哪个靶点优先问世，全面布局的歌礼制药都会有新一阶段的发展。

除了非酒精性脂肪性肝病市场，歌礼也在研究*疮痤**。*疮痤**是世界第八大流行疾病，全球患者人数超过6.4亿人，全球*疮痤**药物市场规模预计到2027年将达到133.5亿美元。去年歌礼制药已完成ASC40治疗中度至重度*疮痤**II期临床试验180例患者入组。初步数据也显示，ASC40或安慰剂在患者中安全性、耐受性良好，大部分与治疗相关的不良事件为1级。

目前来看，国内新冠口服药以及利托那韦与辉瑞及其他3CL研发公司的合作是歌礼主要的催化剂。未来，歌礼也在加强创新药研发，除新冠之外，这两年共计多款管线预计将提交上市申请，覆盖*疮痤**、乙肝功能性治愈、原发性胆汁性胆管炎、复发性胶质母细胞瘤等细分领域。这些都是歌礼的看点。

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