今日，tRNA 疗法初创 Tevard Biosciences 宣布与 Vertex Pharmaceuticals（NASDAQ: VRTX，福泰医药）达成一项为期 4 年的全球研究合作，计划针对无义突变引起的杜氏肌营养不良症（DMD）开发创新型 tRNA 疗法，并拓展至多种肌营养不良以及其他适应症。
根据协议，Vertex 将获得 Tevard Biosciences 的专有平台使用权，用以发现和开发 tRNA 疗法。Tevard Biosciences 将收到预付款、选购权执行费、里程碑付款，以及获批产品的特许权使用费。
在此期间，Tevard Biosciences 负责推进基于 tRNA 疗法的研究和发现，所有项目费用均由 Vertex 资助，同时 Vertex 将负责所有后续开发、制造和商业化。
（来源：Tevard Biosciences 官网）
本次合作主要选择的适应症是 杜氏肌营养不良症 ，这是一种严重的进行性遗传性肌肉疾病，也是儿童中最常见的肌营养不良症，由于机体抗肌萎缩蛋白基因突变引起。DMD 患者由于基因突变致使抗肌萎缩蛋白丢失，机体无法生成正常量的抗肌萎缩蛋白，从而引发进行性肌肉无力和退化，最终可能导致患者死于心肌和呼吸肌衰竭。
Tevard Biosciences 官方通稿指出，基于 tRNA 的疗法有潜力在由抗肌萎缩蛋白基因无义突变引起的 DMD 患者中恢复生产抗肌萎缩蛋白。
“基于 tRNA 的方法是唯一一类可用于恢复无义突变 DMD 患者全长抗肌萎缩蛋白生产的方法，我们希望这种疗法能为 DMD 患者带来新变革。”Tevard Biosciences 联合创始人 Harvey Lodish 博士说。
Harvey Lodish 是 MIT 的分子细胞生物学家，白头研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）创始成员，曾联合创办 Genzyme, Inc.、Millennium Pharmaceuticals 以及 Rubius Therapeutics 等生物技术公司。
▲图 | Harvey Lodish 博士（来源：MIT 官网）
差异化布局 DMD 治疗
本次合作的主角之一 Vertex 是一家成立于 1989 年的罕见病老牌生物制药公司，更是囊性纤维化（CF）领域无可争议的王者。官网显示，该公司已经有 6 款治疗囊性纤维化药物上市。根据 2022 年财报，该公司 2022 年全年囊性纤维化药物大卖 89.3 亿美元，这些药物可治疗 90% 的 CF 患者。目前，Vertex 的市值将近 764 亿美元。
▲图 | Vertex 已上市药物（来源：Vertex 官网）
与此同时，该公司也在重点布局针对肾脏疾病、罕见肌肉疾病以及 I 型糖尿病的管线组合。其中，杜氏肌营养不良症是 Vertex 关注的焦点之一。2019 年，Vertex 开始将目光投向杜氏肌营养不良症，并斥资 20 亿美元加入 DMD 队列。彼时其宣布与 “基因编辑三巨头” 之一 CRISPR Therapeutics 扩大了合作范围，并收购基因编辑公司 Exonics Therapeutics。早在 2015 年，Vertex 与 CRISPR Therapeutics 共同开发针对镰状细胞贫血和 β- 地中海贫血的基因编辑治疗。
这在当时算的上是一项特别大的投资，因为 CRISPR Therapeutics 和 Exonics Therapeutics 针对肌营养不良症治疗的研究还处于临床前阶段。 不过，与 DMD 领域的其他公司不同，Vertex 的重点是通过 CRISPR 基因编辑工具治疗 DMD。
▲图 | Vertex 布局适应症（来源：Vertex 官网）
目前，根据官方的文件，Vertex 针对 DMD 的管线还处于临床前研究阶段，预计今年向监管机构递交 IND 并进入临床研究阶段。 与 Sarepta Therapeutics 等 DMD 领域内公司相比，Vertex 的进度则显得比较落后。
近期，FDA 宣布决定将今年 5 月 29 日定为 Sarepta 旗下 DMD 基因治疗 SRP-9001 的预期决定日期，去年 11 月 FDA 接受了 Sarepta 的生物制剂许可申请，并决定加速批准 SRP-9001。这是一款针对 DMD 的基因替代疗法，旨在通过向肌肉递送编码缩短的功能性抗肌萎缩蛋白的基因逆转病因。 如果顺利，SRP-9001 极有可能成为首个针对 DMD 的基因疗法。
在此背景下，Vertex 方面决定进一步加大了对 DMD 的投入和研究。 现在，该公司计划建立一个具有前瞻性的治疗组合，通过 Tevard Biosciences 的 tRNA 技术平台补充现有的基因编辑疗法。
Vertex 细胞和基因治疗部门高级副总裁 Mike Cooke 博士指出，Vertex 一直在专注于 DMD 治疗，并寻求多种治疗方式尽可能为更多患者提供治疗方法。 本次与 Tevard Biosciences 合作，可将后者的抑制 tRNA 技术添加到我们的产品组合中，这一技术有望为治疗 DMD 提供一种新工具。
（来源：FOXG1 Research Foundation）
具体来说， Vertex 与 Tevard Biosciences 的合作将专注于由无义突变引发的 DMD。 在这种突变的 DMD 亚型中，遗传密码的单个字母发生变化，造成终止密码子提前出现，导致抗肌萎缩蛋白合成过程提前终止，生成功能缺失的抗肌萎缩蛋白。根据美国最大、最全面的非营利性组织 Parent Project Muscular Dystrophy 的数据，无义突变导致的 DMD 约占整体 DMD 的 15%-30%。
据悉，2014 年 PTC Therapeutics 公司靶向无义突变 DMD 的小分子药物 Translarna 在欧洲获批上市，但还未获得 FDA 的批准，此前 FDA 曾 3 次拒绝批准 Translarna。
合作伙伴系学术明星团队创办，瞄准创新型 tRNA 疗法
本次合作的另一个主角 Tevard Biosciences 是一家 tRNA 新锐公司，成立于 2017 年，正在利用 tRNA 疗法调节 mRNA 功能并治愈多种遗传性疾病。
“ 基因疗法和基因编辑都不是灵丹妙药 ”，该公司的联合创始人、总裁兼首席执行官 Daniel Fischer 说， 他创办这家公司的初衷是为了治疗患有 Dravet 综合症的女儿，这是一种罕见且终身存在的癫痫性脑病，由一种钠离子通道的基因 SCN1A 突变引起。在尝试过基因疗法和基因编辑治疗无效后，他在 2017 年与 Harvey Lodish 教授和 Warren Lammert 共同创办 Tevard Biosciences，科学顾问还包括刘如谦教授。
▲图 | 部分管理团队（来源：Tevard Biosciences 官网）
这家公司的目标是开发新型基因治疗方法来治愈 Dravet 综合症以及不适用于传统基因治疗的遗传性疾病。
为了寻找治愈 Dravet 综合症的革命性方法，Harvey Lodish 等人在实验室共同发明了两个独特的 tRNA 平台。同时 Tevard Biosciences 的关键知识产权已经获得了 MIT 白头研究所、凯斯西储大学、威斯塔研究所和爱荷华大学的独家许可。
Tevard Biosciences 方面指出， 基于技术平台开发了两种基于 tRNA 的疗法，抑制 tRNA 和增强 tRNA，并有潜力为许多罕见病提供更持久的治疗方法。 这两种方法都具有高度选择性，可以将基因的表达恢复到适合每种细胞类型的正常水平。无论基因突变的位置如何，平台技术都能发挥作用，且不涉及修改细胞的调节元件或引入外来基因调节元件。
▲图 | 抑制 tRNA 治疗机制（来源：Tevard Biosciences 官网）
其中，抑制 tRNA（Suppressor tRNAs）用于 无义突变引起的疾病 ，通过使用病毒载体在目标细胞中表达特定 tRNA，将正常氨基酸插入过早终止密码子的位点，从而生成正常功能蛋白；增强 tRNA（Enhancer tRNAs）用于 单倍体不足引起的疾病 ，通过使用病毒载体在目标细胞中过度表达内源性 tRNA 的独特组合，然后通过增加稳定性和 mRNA 的半衰期将特定基因的野生型（功能性）拷贝产生的蛋白质数量增加到其正常水平。
▲图 | 增强 tRNA 治疗机制（来源：Tevard Biosciences 官网）
该公司的重点适应症是 Dravet 综合征，此外还包括遗传性癫痫、其他中枢神经系统适应症、以及单倍体不足和 / 或无义突变引起的非 CNS 适应症。 官方资料指出，这种治疗方法既可以治疗 Dravet 综合症，也能够治愈许多由无义突变导致的遗传性疾病。
以 Dravet 综合征为例，85% 的 Dravet 综合征是由 SCN1A 基因的一个拷贝（单倍体不足）中的功能丧失突变引起的。超过 20% 的 Dravet 综合征是由于过早出现终止密码子，导致生成无功能的蛋白质片段。由于 SCNIA 基因较大，无法通过普通病毒载体递送。更重要的是，过度表达 SCN1A 基因会产生有害影响。因此，与许多其他遗传病一样，Dravet 不适用于传统的基因治疗方法。
目前，该公司正在采用双重方法开发针对 Dravet 综合征的疗法，即 使用增强 tRNA 来增加 SCN1A 健康拷贝的表达，并使用抑制 tRNA 逆转基因的错误拷贝，从而生成全长蛋白质。
参考资料：
1.https://tevard.com/tevard-biosciences-announces-collaboration-with-vertex-to-develop-novel-trna-based-therapies-for-duchenne-muscular-dystrophy/