ESMO 2015 指南

以证据为基础的 ESMO 临床实践指南致力于为医疗工作者提供标准的治疗推荐，2015 最新黑色素瘤指南出炉。

恶性黑色素瘤在欧洲地中海国家发病率 3~5/100000人年，而北欧国家为 12~25/100000/年。遗传学易感人群紫外线（UV）暴露增加是导致黑色素瘤发生率增加的原因之一，近年死亡率持续稳定，但老年男性除外。

UV 是黑色素瘤的主要致癌因素，包括规律使用防晒霜在内的减少 UV 暴露能减少原发皮肤黑色素瘤的发生。

诊断要点

a. 根据全层皮肤切除活检，报告至少要包括：类型、晒伤程度、最大厚度（毫米）、pT1 有丝分裂率、是否存在溃疡/切缘退缩/切缘肿瘤浸润。

b. 体检关注：其它可疑损害、卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结、远处转移；低危 pT1a 者无需更多检查，高危者推荐影像学检查以分期。

可疑的损害应采用「ABCD」原则进行鉴定：不对称、边界不规整、颜色不均匀以及颜色和大小的动态变化。很多黑色素瘤诊断时都小于 5 毫米，其丑陋的外表有助于痣的鉴别，对同一个体而言痣都趋向于完全一致，而黑色素瘤则与痣的外形不一致。

有经验的医师采用皮肤镜检查也能提高诊断的准确程度，同时视频皮肤镜还能提高不典型痣的诊断精准度。最终诊断需要全层切除活检，活检后的处理必需由经验丰富的病理机构进行。

组织学报告应按照 AJCC 分类进行，包括如下内容：最大厚度（以毫米表示）、肿瘤厚度不足 1 毫米时报告有丝分裂率、是否存在溃疡、手术切缘是否有肿瘤浸润及是否有切缘退缩。

组织学报告内容还应该包括解剖位置（包括皮肤外的位置如粘膜、结膜）、晒伤程度、黑色素瘤类型（表浅扩散型黑色素瘤、恶性雀斑样痣黑色素瘤、肢端黑色素瘤、结节性黑色素瘤等）等。偶尔黑色素瘤由皮肤黑素细胞产生（黑色素瘤由巨大的先天性痣、恶性蓝痣产生）。

表浅扩散型和结节型黑色素瘤 BRAF 和 NRAS 突变发生率明显高于其它类型，肢端黑色素瘤和生殖区粘膜黑色素瘤可能存在 c-Kit 突变。

进展期黑色素瘤（不可切除 III 或 IV 期，可切除 IIc 和 IIIb–IIIc 高危肿瘤）要对能治疗的突变进行检测。

如果无 BRAF 突变，应检测 NRAS 和 c-kit 突变。无转移肿瘤不推荐基因突变检查。突变检查必需在认证机构进行。

分期与风险评估

体检时要重点关注有无其它可疑黑色变、肿瘤卫星灶、过渡性转移、区域淋巴结（LN）以及有无全身转移。

低危黑色素瘤（pT1a）不需要进一步的检查。高危肿瘤（pT1b–pT3a）应进一步行影像学检查（超声检查有无区域 LN 转移），如果 pT 分期>pT3a，推荐手术治疗前行 CT 或 PET 检查并进行前哨淋巴结活检。

新修订的 AJCC 分期和分类系统是目前唯一被全世界接受的系统，其中包括前哨淋巴结分期（表 1）。

表 1 AJCC 分类系统

局限性疾病的治疗

要点

a. 保证足够切缘：原位黑色素瘤 0.5 cm，肿瘤厚度达 2 mm 则至少 1 cm，如厚度＞ 2 mm 则推荐切缘 2 cm。

b. 前哨 LN 活检：厚度＞ 1 mm 或有溃疡； pT1b 且厚度 > 0.75 mm 。

c. 可切除的 III 期患者应评估是否可行辅助性干扰素治疗：区域淋巴结微转移或有溃疡患者最可能获益，IIIb 及以上鼓励参与试验。

d. 手术或立体定向放疗可长期控制区域复发或单个的远处转移。

1. 手术切除

原位黑色素瘤应行肿瘤切除，安全的切缘为 0.5 厘米，如果肿瘤厚度达 2 毫米则切缘应至少 1 厘米，如果肿瘤厚度超过 2 厘米则推荐切缘 2 厘米。对于肢体和颜面黑色素瘤为保留功能而适当减少切缘是可接受的，且应进行显微外科手术。

不常规推荐区域性 LNs 择期淋巴结切除或是放疗。肿瘤厚度超过 1 毫米时应行前哨 LN 活检，如果厚度超过 0.75 并有其它风险因素如溃疡、有丝分裂率增高等也推荐精确分期。

如果前哨淋巴发现转移，行区域淋巴结完全切除前应与患者商讨，因为淋巴结切除只有无复发生存（RFS）获益，对总生存（OS）无影响 。前哨淋巴结活检应在有经验中心进行。

2. 辅助治疗

许多设计良好的临床试验已研究了辅助治疗对高危黑色素瘤（IIB/C 期）或 LN 完全切除（III 期）黑色素瘤的作用。许多前瞻性随机试验采用低、中、高剂量干扰素（IFN-α）辅助治疗。一项 meta 分析中纳入了 14 项随机对照试验，共 8122 例患者，干扰素治疗后明显改善无病生存和 OS，但尚不清楚最佳剂量或治疗持续时间。

聚乙二醇 IFN-α（PegIFN-α）适合长期治疗，EORTC 启动了大型前瞻随机试验研究 PegIFN-α-2b 在黑色素瘤辅助治疗中的作用，随访 7.6 年时更新的数据显示有微转移和溃疡的患者，IFN 治疗改善 RFS、DMFS 和 OS，对于 III–N1a 期和溃疡患者如果能耐受治疗，则推荐 PegIFNα-2b 治疗。

对于肉眼淋巴结转移已切除的患者，其辅助治疗推荐在专科中心参与临床试验，高剂量 IFN-α-2b 已获批治疗此种情况。一项 meta 分析 IFNs 用于黑色素瘤辅助治疗的情况，结果未能证实高剂量 IFN 有效性较低、中剂量干扰素提高。

3. 免疫治疗

Ipilimumab 是一种单克隆抗体，通过阻滞 CTLA4 活化 T 淋巴细胞，激发免疫反应杀灭肿瘤细胞，采用易普利姆玛长期治疗能改善 N1b 及以上分期的 RFS。

诱导治疗阶段易普利姆玛每 3 周一次，10 mg/kg，共 4 次，然后每 3 个月 1 次，共 3 年。长程治疗导致许多严重副作用，包括结肠炎、内分泌疾病等。需要进一步临床试验，患者应转诊至专科中心参与临床试验。

4. 其他

辅助性化疗、槲寄生提取物、桑寄生和内分泌激素治疗并不获益，采用其它细胞因子进行辅助性治疗，如白介素 2、肿瘤疫苗、免疫化疗和 BRAF *制剂抑**都尚在试验中。BRAF *制剂抑**可用于皮肤肿瘤如角化棘皮瘤、鳞状细胞癌和黑色素瘤，但目前只能用于正规临床试验中。

如下情况下可以考虑放疗控制局部肿瘤：恶性雀斑样痣黑色素瘤切缘不充分、黑色素瘤转移灶 R1 切除或巨块型肿瘤切除后。一项前瞻性随机试验已证实 LN 切除术后放疗能减少放疗区域复发风险，但对 RFS 和 OS 无影响。治疗决定应由多学科讨论后决定。

5. 孤立的区域性 LN 转移的治疗

对于孤立的区域性 LN 转移，推荐手术切除转移淋巴结及其周围淋巴结，单纯切除转移淋巴结是不充分的。高危情况下如多个巨块型 LN 转移，术后放疗能改善局部肿瘤控制，但对 RFS 和 OS 无影响。在进行侵袭性的区域手术治疗前，应仔细分期，包括 PET、CT 或 MRI 检查以除外远处转移。

对不可切除的过渡性转移可采用电化学疗法或损害内疱疹病毒治疗（T-Vec），但主要为临床试验。手术切除或立体定向放疗可能是治愈性的，推荐用于实质器官单个转移灶，如中枢神经系统。不可切除的过渡性转移或手术不能治愈的肢体黑色素瘤且无转移者，可行马法兰和/肿瘤坏死因子α灌注，此外还可采用放疗、电化学疗法或是 T-Vec 进行病灶治疗。

转移性黑色素瘤的治疗（IV 期）

要点

a. 转移性疾病患者：检测 BRAFV600 突变，转移灶为优选组织。

b. 一、二线治疗：包括抗 PD1 抗体、抗 CTLA4 抗体，适用所有患者，BRAF/MEK *制剂抑**用于 BRAF 突变患者。

c. 患者不能参加试验也无法获得新药治疗：细胞毒药物治疗如 DTIC 或替莫唑胺有一定治疗活性。

转移性疾病的一线治疗推荐仍在讨论中。合理的方法包括抗 PD1 治疗；对有 BRAF 突变者联合 BRAF 和 MEK *制剂抑**治疗，二者联合治疗反应率可高达 70%，且反应迅速，使有症状的患者迅速控制症状，无进展生存（PFS）12 月；抗 PD1 治疗反应率比较低，但有反应者通常可持续存在。

免疫治疗和激酶*制剂抑**是全身治疗的基石，化疗用作二线治疗或是桥接治疗。

免疫治疗是采用抗体与 T 细胞活化节点*制剂抑**结合，现已证实其有效性，CTLA-4 阻滞剂如易普利姆玛，抗 PD-1 抗体如 nivolumab 和 pembrolizumab，还有 BRAF 选择性*制剂抑**如维罗非尼、encorafenib 和 dabrafenib（与 MEK *制剂抑**联合应用或单独应用），都已证实明确的抗肿瘤活性。

应对肿瘤组织（转移部位优先）检查是否存在 BRAF 突变，如果阴性则检测 NRAS、c-Kit（粘膜和肢端黑色素瘤），这有助于指导患者进行正确的靶向治疗或临床试验。一项 II 期临床试验显示转移性黑色素瘤患者携带 NRAS 突变者可能会获益于 MEK 激酶*制剂抑**治疗。PDL-1 表达情况的分析可以帮助分析哪些患者可能从抗 PD1 治疗中获益，但并不足以排除抗 PD1 治疗。

BRAF 野生型者易普利姆玛可使生存获益，目前已作为标准治疗。最近研究显示抗 PD1 抗体与易普利姆玛治疗相比，BRAF 野生型疾病中抗 PD1 抗体是优选一线治疗。抗 PD1 治疗对 BRAF 突变者也有疗效，推荐用于易普利姆玛治疗失败后的二线治疗。

一项研究中比较 BRAF 突变患者，抗 PD1 抗体 nivolumab 和达卡巴嗪的疗效，结果显示 nivolumab 组 1 年生存 72.9%，而达卡巴嗪组只有 42.1% 。Nivolumab 和 pembrolizumab 安全性良好。最常见的副作用包括疲劳、瘙痒和恶心。在易普利姆玛治疗进展后，Nivolumab 和 pembrolizumab 治疗优于化疗，不但延长 PFS 且治疗反应率更高。

一项研究中采用 Pembrolizumab (10 mg/kg) 每 2 或 3 周一次治疗，与易普利姆玛比较，pembrolizumab 组的 6 个月 PFS∼47%，与剂量无关，易普利姆玛组 6 个月 PFS 为 26.5%，pembrolizumab 和易普利姆玛预期 12 个月生存率分别为∼70% 和 58%，反应率分别为∼33% 和 11.9%。

一项双盲随机前瞻试验中，比较 nivolumab、易普利姆玛和易普利姆玛联合 nivolumab。抗 PD1 抗体单独或联合应用能改善 PFS（易普利姆玛 2.9 月，nivolumab 6.9 月，联合组 11.5 月）和治疗反应率。PDL-1 表达与治疗反应相关，因为 PDL-1 阳性患者 PFS 无差异。这项研究还需回答联合抗 PD1/CTLA-4 治疗是否优于序贯治疗，需要最终生存数据来回答。

如果患者症状明显，且为 BRAF-V600 突变的巨块型转移，则应联合 BRAF 和 MEK *制剂抑**治疗，患者获益机会很大。现无数据表明，对有 BRAF 突变转移性患者，节点*制剂抑**和激酶*制剂抑**是序贯还是联合更优，但有数据表明激酶*制剂抑**治疗进展后，免疫治疗、节点*制剂抑**治疗及 BRAF 抑制仍有效。

激酶*制剂抑**和易普利姆玛和/抗 PD1 抗体治疗可安全用于有症状脑转移患者，且明显有效。脑转移进展后可选立体定向放疗，也可获得疾病部分控制。随着新药的不断发展，不断有新的治疗选择出现，包括抗 CTLA4 和抗 PD1 抗体联合治疗，小分子药物肿瘤内治疗等。患者应转诊至专科中心以进行综合的临床治疗。

如果无法进入临床试验，细胞毒药物如达卡巴嗪、替莫唑胺、紫杉类药物、氟莫司汀、铂及其衍生物、细胞因子，或是上述药物联合都可用于治疗。达卡巴嗪在此种情况仍是标准治疗。对侵袭转移性疾病，多药联合包括紫杉醇、卡铂或顺铂、长春酰胺和达卡巴嗪可使疾病部分缓解或稳定。多药化疗虽然疾病控制率还不错，但同单药相比总生存并无改善。

对 PS 评分好且孤立内脏转移患者可行手术治疗，目的是 R0 切除。也可考虑姑息性放疗，特别是对有脑部症状或是局部骨转移疼痛的患者。脑转移患者行立体定向放疗优于全脑放疗。总之 IV 期黑色素瘤患者需由多学科研究后决定治疗，且最好是在有经验的中心进行（表 2）。

表 2 转移黑色素瘤的治疗模式

患者信息与随访

建议黑色素瘤患者避免日晒，加强日晒或 UV 暴露时的防护，并进行终生规律自检。患者需了解其家族成员患病风险增加，暂无遗传学检查推荐。

随访期间，主要注意有无复发并发现新的皮肤肿瘤，但能否改善生存尚不明确。8% 黑色素瘤患者在诊断最初 2 年内会再次出现黑色素瘤，同时其它皮肤肿瘤风险也增加。35% 恶性雀斑样痣黑色素瘤患者 5 年内可能出现另一种皮肤恶性病变。

随访频度尚无明确共识，推荐最初 3 年每 3 个月一次，然后每 6~12 个月一次，间隔时间可根据患者情况适当调整。

薄层黑色素瘤患者复发风险很小，不推荐常规影像学检查；高危患者推荐超声检查 LNs，CT 或 PET/PET–CT 对区域或全身复发诊断更佳，更早发现复发的

意义在于靶向和免疫治疗对低肿瘤负荷患者疗效佳；血清中 S-100 增高反应疾病进展的特异性高于乳酸脱氢酶，是随诊中最重要的血检指标。

http://www.esmo.org/Topics/Melanoma

R. Dummer, A. Hauschild, N. Lindenblatt, G. Pentheroudakis, and U. Keilholz. Cutaneous Melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines.Ann Oncol (2015) 26 (suppl 5): v126-v132.

黑色素瘤的诊断与治疗（Nature Review）

黑色素瘤是较常见且重要的癌症之一，其发生率持续增长。进展期黑色素瘤患者的预后在不同国家表现不一，但早期诊断可显著降低死亡率。日光暴露是黑色素瘤发生的主要危险因素，已确证不同基因改变与黑色素瘤发生相关。

例如 CDKN2A 基因种系突变、有丝裂原活化蛋白激酶级联反应通路的突变、BRAF 和 NRAS 突变、KIT 突变、GNAQ 和 GNA11 突变。近期 Schadendorf 教授在 Nature 发表相关综述，详细阐述了目前黑色素瘤诊断与治疗进展。

诊断

黑色素瘤是一种独特的癌症，大多数表现为色素性并发生于皮肤表面，疾病早期即可被发现，而且，大多数黑色素瘤是患者本人首先发现。然而现今仍存在重要的诊断障碍。

常见的痣和其他良性色素性病变降低了黑色素瘤患者行皮肤活检病损的阳性预测值。黑色素瘤的病理学诊断有时很有挑战性，并且缺乏明确的分子诊断和预后分层因素，这会导致显著的过度诊断风险。

1. 临床诊断

临床诊断黑色素瘤的核心仍为询问病史及全身皮肤检查。尽管黑色素瘤诊断复杂，但最近数个床旁技术的发展起到辅助诊断作用。皮肤镜是一种非侵袭性图像显示技术，包含一种皮损颜色可视化的手持设备，而肉眼难以察觉其中的结构和模式（图 1）。目前已证明该技术相比肉眼检查可改善原发性皮肤黑色素瘤的诊断准确率，并减少良性皮肤肿瘤不必要的活检。

此外，连续数字皮肤镜图像可实时捕获不确定的皮损信息，实现「痣的监测」，这项技术相比皮肤镜可减少良性病变不必要的切除，且对缺乏临床或皮肤镜诊断特点的黑色素瘤实现基线监测。

图 1 皮肤镜实现皮肤病变表面下特点可视化。a. 13 mm×7 mm 皮损的临床图片，伴不规则边界及多样色彩。b. 皮肤镜显示带状网格样外观，为黑色素细胞痣诊断特点。c. 5 mm×3 mm 对称的皮损临床图片，中心暗色。d. 皮肤镜显示周边局部伪足，是黑色素瘤特异性皮肤镜标识。插图突出表现了伪足，伪足是瘤体的球状突出物。组织病理学检查证实是原位发生于复合型黑色素细胞痣的黑色素瘤。

数字人体摄影常用于有多量痣和（或）非典型痣患者。照片可用于医务人员的随访检查，以此帮助识别新发或有改变的病损。皮肤镜、连续性数字皮肤镜成像和数字人体摄影通常以互补的方式一起使用。针对高风险黑色素瘤患者的回顾性分析显示结合使用这些技术可早期发现黑色素瘤，并减少良性皮肤病变活检率。

在体反射激光共聚焦显微镜是一种不断发展的非侵入性床旁成像方式，它可使表皮和真皮浅层可视化，分辨率接近组织学清晰度。已证明将此技术作为结合皮肤镜检查的二级诊断测试可改善黑色素瘤诊断的正确率，并减少良性黑色素细胞肿瘤不必要的活检。

检测黑色素瘤的自动诊断系统具有较高的敏感性和特异性，因此引起医务人员和患者的一致好评。过去十年中在美国和欧洲，计算机辅助多光谱数字分析和电化学阻抗谱已处于商业性开发，作为黑色素瘤的诊断手段；虽然这两个系统已取得了可喜的初步结果，但证据的总体质量和数量仍然不充分。

病灶区的潜在阶段是成像设备协助可视化和早起诊断无色素性黑色素瘤的发展方向。虽然无色素性黑色素瘤是皮肤黑色素瘤的一小部分，但临床和皮肤镜检查难以识别，通常在更晚期才能诊断（与色素性黑色素瘤相比）。

2. 组织学诊断

黑色素瘤诊断金标准仍为组织切片苏木精 - 伊红染色（HE 染色）的组织病理学评估结合患者皮损及其临床背景。然而尚缺乏适用于所有黑色素瘤的客观的、高重复性标准。免疫组织化学染色是黑色素瘤常用的重要组织病理学诊断。例如 S100 标记可更清晰地勾勒出表皮中微妙的黑色素瘤细胞，或可辅助确定黑色素瘤罕见亚型如促结缔组织增生性黑色色素瘤。

最近分析遗传学和基因组学技术已用于提高诊断准确性，特别是对不确定的病例。例如比较基因组杂交（CGH）分析显示大多数黑色素瘤有染色体畸变的复发模式，如丢失 6p、8p、9p 和 10q，获得 1q、6p、7q、8q、17q 和 20q，而色色素痣无此改变。CGH 可能在判读有 spitz 痣样特征的肿瘤上特别有用。

市售的荧光原位杂交（FISH）使用了四个特异的核酸探针，其检测良恶性病变组织病理诊断的敏感性为 85%，特异性为 95%。FISH 用于诊断不明确的黑色素瘤有不同结果；有研究报道，FISH 检测结果与临床结果相关，而另一些报道则相反。虽然 FISH 本质上比 CGH 受限，但它需要的组织较少，且可以检测到基因异质性肿瘤内的异常细胞小群体。

组织标本的突变分析为黑色素瘤的重要信号通路的定位提供了重要信息。例如 BRAF *制剂抑**（如 vemurafenib 或 dabrafenib）或 MEK *制剂抑**（trametinib 或 cobimetinib）可用于 BRAFV600 基因突变的黑色素瘤。临床试验中 MEK *制剂抑**（如 binimetinib）靶向用于 NRAS 突变患者，KIT *制剂抑**（如 imatinib 或 nilotinib）正处于研究阶段，暂时未显示有效性。

新兴分子诊断手段还包括市售的基因表达分析（Myriad myPathTM Melanoma，美国 Myriad Genetics 公司），其鉴别黑色素瘤和痣的敏感性为 90%，特异性为 91%。需要进一步、大样本独立研究确定这种技术的诊断准确性及其临床应用。有人指出各种肿瘤标志物多维性评价有困难，强调诊断分类和预测分析有必要结合表型、免疫组化和分子变量。

治疗

1. 局部黑色素瘤和局部区域黑色素瘤

手术切除是临床区域淋巴结不受累的原发性皮肤黑色素瘤的标准治疗方案（即局部黑色素瘤，患者区域淋巴结阳性则为局部区域黑色素瘤）。在计划手术时需要考虑两个方面：黑色素瘤的切缘及区域淋巴结清扫方法。术前必须检测其他皮肤病变、区域淋巴结病变（淋巴结肿大）、卫星灶、远处转移体征和症状，因为任何这样的结果可以改变治疗计划。

广泛切除的边缘依据 Breslow 厚度及从活检部位边缘或残留色素的测量来确定。广泛切除应包括皮下组织，但一般不包括下层的肌筋膜。推荐的切除边缘见表 1。

表 1. 原发性皮肤黑色素瘤的切缘推荐

临床区域淋巴结阴性患者的淋巴结清扫方式由肿瘤厚度及其他因素而定。总的来说，隐匿的区域淋巴结转移风险在 <5%>50% 不等，前者发生于原发性黑色素瘤厚度小于 0.75 mm 时，后者发生于溃疡性、原发性黑色素瘤肿瘤厚度大于 4 mm 时。鉴于部分皮肤通过淋巴管引流至淋巴结（所谓的前哨淋巴结），而这些淋巴结最有可能存在转移性病变，故提倡部分患者行前哨淋巴结活检（SNB）。

一般建议原发性皮肤黑色素瘤厚度 ≥ 1 mm 的患者行 SNB。相比之下，由于厚度薄的黑色素瘤患者显微镜下区域淋巴结转移的整体风险低，故该系列患者 SNB 通常为一种选择性方案。尽管针对这些患者应用 SNB 的讨论在不断进行，但一个合理的讨论结果是：原发肿瘤厚度 ≥ 0.75 mm 的患者应用 SNB。

针对淋巴结阳性患者的亚组分析显示，中间厚度（1.2 mm-3.5 mm）原发性黑色素瘤的 SNB 阳性患者立即接受淋巴结清扫术（CLND）比组织学确定淋巴结复发后再行 CLND 的患者更有生存优势。

美国肿瘤研究联合委员会（AJCC）分期 IIA–IIIC 的 SNB 阳性原发性黑色素瘤患者，辅助应用 25 年干扰素 -α（IFN-α）后的 meta 分析显示，其无病生存期和总生存期较仅单纯观察的对照组分别升高 17% 和 9%。此外，原发性黑色素瘤的溃疡形成作为免疫疗法的预测标志物的作用也存在争议。

AJCC 分期 IIC–IIIC 的黑色素瘤患者存在转移性死亡高风险，迫切需要有效的辅助治疗。然而，仅对这些高危患者提供辅助治疗会忽视中低危组的潜在致命病例。鉴于 AJCC 分期 IIA-IIB 的患者数量较低，此期患者需要更精确的诊断和鉴别。低剂量 IFN 是这组患者目前为止唯一的治疗方式。虽然佐剂疫苗的耐受性良好，因仍在实验中，其对黑色素瘤的临床效益未获得证实。

除了 IFN 辅助治疗，肿瘤血管生成靶向药物（如贝伐单抗）对转移性黑色素瘤的作用有限。此外，对晚期转移性黑色素瘤有效的药物是辅助治疗合适的备选者，其靶向治疗中的特异性毒性和低耐药风险证明可用于高危患者（AJCC 分期 IIIa–IIIC）的首发治疗。

由于目前还没有国际公认的标准可用于显著提高有高复发风险黑色素瘤患者的整体存活期，如果有可能，这类患者应根据临床试验结果进行治疗。无病生存期是一个公认的临床试验终点，但总体存活期的明确受益应处在首位。对于转移期黑色素瘤患者更有效的疗法会影响现阶段的治疗方法。因而，无病生存期延长的辅助治疗应该是晚期黑色素瘤可获得的创新性治疗桥梁。

2. 远处转移性黑色素瘤

对于内脏或非内脏器官远处转移的患者，需接受组织学确诊并行完整的分期研究。再次分期检查通常包括脑部 MRI（或有静脉对照的 CT 扫描），还有全身 PET-CT 或胸部、腹部和骨盆 CT，从而获得黑色素瘤最常见转移部位的影像学数据。

组织学标本至少应分析 BRAFV600 是否存在突变或缺失。NRAS 或 KIT 突变的检测也越来越多；包含数十至数百个癌症相关基因的下一代测序会为黑色素瘤潜在突变提供大量数据。

3. 远处转移的局部治疗

晚期转移性黑色素瘤不像局部黑色素瘤，通常不选择外科手术。然而，对于软组织或单个内脏器官的局限性转移，多学科治疗小组应讨论确定肿瘤特性（如肿瘤动力学）后的转移灶完整切除是否可行。

然而，对于大多数患者来说，远处转移灶手术是姑息性治疗，仅在罕见情况下是治愈性的。姑息性手术或放疗常见的适应证是脑转移瘤、小肠转移后出血或梗阻、有症状的病变（皮肤、皮下组织、淋巴结或骨）。孤立转移（包括大脑）患者偶可获得术后长期控制。

4. 全身治疗

直到 2011 年易普利姆玛（ipilimumab）受批准时，化疗药物达卡巴嗪、替莫唑胺和福莫司汀才被用于转移性黑色素瘤患者的姑息治疗；然而这些药物没有随机对照试验证明整体存活期的改善。其大多已由免疫检查点*制剂抑**以及 BRAF 和 MEK *制剂抑**的随机试验提供的确切证据所替代。

北美、欧洲和澳大利亚已批准易普利姆玛用于不能手术切除的或转移性黑色素瘤患者（3 mg/Kg，给药 4 次，每次间隔 3 周）。然而，因 3-4 级不良事件的高发生率（56%）特别是转氨酶升高的肝毒性增加，易普利姆玛联合达卡巴嗪没有被广泛使用。

事实上，FDA 批准易普利姆玛带有黑框警告，提示可能有严重的、致命的、免疫介导的不良反应，最常见的是小肠结肠炎、肝炎、皮炎和神经内分泌疾病（如垂体炎、甲状腺炎）。在该药品包装上建议出现这种免疫介导的严重反应后，要永久终止输注，并全身大剂量应用皮质激素治疗。

北美、欧洲和澳大利亚已经广泛应用两种口服 BRAF *制剂抑**（威罗菲尼和达拉菲尼），用于 BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤。两个 III 期临床试验比较了威罗菲尼（960 mg，每天两次）或达拉菲尼（150 mg，每天两次）与达卡巴嗪。两种 BRAF *制剂抑**均表现出相似的反应率和无进展生存期改善率，两者均减少超过 70% 进展风险，而威罗菲尼降低 63% 的死亡风险。

MEK *制剂抑**减少 BRAFV600 突变黑色素瘤细胞增殖，也可在 NRAS 突变性疾病中有一定活性。例如在一个比较达卡巴嗪和紫杉醇治疗 BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤的 III 期临床试验中，曲美替尼可改善无进展生存期和总生存期。最常见的不良反应为皮疹、腹泻和外周水肿。

作为单药治疗，BRAF *制剂抑**较 MEK *制剂抑**优先用于 BRAF 突变的晚期黑色素瘤患者。BRAF *制剂抑**和 MEK *制剂抑**联合治疗相比 BRAF *制剂抑**单药治疗的优势已在三个 III 期临床试验得以证实。2014 年美国批准达拉菲尼和曲美替尼联合应用于 BRAF 突变的晚期黑色素瘤，并且最近的验证性数据会促使 BRAF *制剂抑**和 MEK *制剂抑**联合治疗通过世界各地监管机构的批准。

虽然 KIT 突变罕见于恶性黑色素瘤（约 1%），但它们在黏膜和肢端黑色素瘤中更常见。KIT *制剂抑**如伊马替尼、达沙替尼和舒尼替尼在 KIT 突变黑色素瘤中有一定活性，其治疗反应率达 15%-20%。

最后，抗 PD1 或 PDL1 抗体具有高的、持久的肿瘤反应率。Nivolumab 是人类 PD1 特异性抗体，已在包括黑色素瘤在内的多种癌症中进行试验。Nivolumab 不同剂量给药（每两周一次，共 96 周）用于晚期黑色素瘤患者的反应率为 31%，1 年和 2 年生存率分别为 62% 和 43%，其罕见不良事件包括肺炎、白癜风、结肠炎、肝炎、垂体炎和甲状腺炎。Pembrolizumab（同样以 PD1 为靶点）在晚期黑色素瘤的反应率为 26%-51%，推荐用法为每次 2 mg/Kg，每 3 周治疗 1 次。

5. 基于细胞的治疗

已逾 20 年的探索性治疗方法是为黑色素瘤患者注入大量自体肿瘤特异性 T 细胞。过继性细胞治疗（ACT）涉及肿瘤抗原特异性 T 细胞输注，通常与化疗联合，用于调理 IL-2 输注后内源性淋巴细胞的部分耗竭。

该方法包括获得肿瘤来源 T 细胞，并在体外扩增一段时间后进行回输，这被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的 ACT；或对含病毒载体的血 T 淋巴细胞进行遗传修饰，以表达转基因 T 细胞受体（TCR），称为 TCR 工程的 ACT。

ACT 已在晚期黑色素瘤患者中表现出抗肿瘤活性。最先进的 ACT 疗法是 TIL，晚期黑色素瘤患者中治疗反应率超过 50%。此个体化细胞治疗模式在学术性实验中继续发展。

6. 其他疗法

即使所有新药物均可获得，疾病负担和 / 或生物性侵占仍是转移性黑色素瘤选择治疗方案的关键点。进展期黑色素瘤的治疗选择有赖于临床试验的结果。目前，化疗药物仅用于其他（靶向）治疗不起作用时。

大型随机试验中，与「老」标准治疗（达卡巴嗪）相比，唯一改善 PFS（无进展生存期）的化疗药物是白蛋白结合型紫杉醇，这可作为附加选择。也有报道卡铂和紫杉醇有治疗活性。

1998 年 IL-2 获批准，在约 6% 的患者中达到长期缓解。过渡性转移患者有额外的选择，包括溶瘤病毒（T-Vec）肿瘤内注射，一项随机试验已证明其持续肿瘤反应优于粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。

Schadendorf D, Fisher D E, Garbe C, et al. Melanoma[J]. Nature Reviews Disease Primers, 2015, 1.