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01
核酸药物临床进展
1. Ionis公布反义寡核苷酸药物bepirovirsen的IIb期临床数据
2022年6月25日，Ionis在国际肝脏大会上公布了反义寡核苷酸药物bepirovirsen的IIb期临床数据。Bepirovirsen是Ionis开发的一款研究性反义寡核苷酸药物，旨在减少与乙肝病毒（HBV）感染和复制有关的病毒蛋白的产生，包括乙肝表面抗原。此次bepirovirsen在用于治疗慢性乙型肝炎病毒（CHB）的IIb期B-Clear临床研究的中期数据分析中取得了积极结果。数据分析结果显示慢性乙型肝炎患者在治疗结束后出现病毒学反应（病毒学反应指血清/血浆中乙肝病毒（HBV）DNA和乙肝表面抗原（HBsAg）的水平低于定量下限）。慢性乙型肝炎是一项重大的医疗挑战，患者迫切需要新的治疗方案。GSK早前曾从Ionis公司购买了bepirovirsen的开发许可权。
2. 武田和Arrowhead公布RNAi疗法药物Fazirsiran的II期临床结果
2022年6月27日, 武田和Arrowhead在《新英格兰医学杂志》上发表了RNAi疗法药物Fazirsiran的II期临床试验结果。数据分析结果显示所有患者肝脏中累积的突变体AAT蛋白（Z-AAT）都有所减少，且无药物相关不良反应事件发生。Fazirsiran是RNA干扰（RNAi）疗法药物，旨在减少突变体α-1抗胰蛋白酶蛋白（Z-AAT）的产生。该药物由武田和Arrowhead共同开发，并早在2018年被FDA授予批准作为抗胰蛋白酶相关缺陷症(AATD)相关的罕见遗传性肝病的一种潜在治疗方法。α-1抗胰蛋白酶相关缺陷症（AATD）是一种罕见的遗传性疾病，与儿童和成人的肝脏疾病以及成人的肺部疾病有关。据估计，AATD在美国每3000-5000人中有一人患病，在欧洲每2500人中有一人患病。肝脏移植是目前治疗该疾病的唯一的治疗方法。
3. Arbutus公布RNAi疗法药物AB-729的早期临床数据
2022年6月25日，Arbutus在国际肝脏大会上公布了RNAi疗法药物AB-729的临床试验数据。AB-729是Arbutus开发的一款治疗慢性乙型肝炎病毒（HBV）药物。数据分析结果显示AB-729能显著降低乙肝表面抗原（HBsAg），并表现出良好的安全性和耐受性。AB-729S是一款RNAi疗法药物，旨在减少HBV病毒和乙型肝炎表面抗原。该药物目前正在进行多项2a期临床试验。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一种潜在的危及生命的肝脏感染。HBV可引起慢性感染，导致肝硬化和肝癌的死亡风险更高。世界卫生组织估计，全世界有超过2.9亿人患有慢性HBV感染。尽管有有效的疫苗和目前的治疗方案，每年约有82万人死于与慢性HBV感染有关的并发症。
4. Vir Biotechnology 公布RNAi疗法药物VIR-2218II期临床试验结果
2022年6月25日，Vir Biotechnology在国际肝脏大会上公布了RNAi疗法药物VIR-2218的临床试验数据。VIR-2218是一款治疗慢性乙肝病毒（HBV）感染的RNAi干扰药物。该药物旨在靶向HBV，抑制病毒活性。临床数据分析结果显示VIR-2218能够显著降低乙型肝炎表面抗原（HBsAg），且无药物相关不良反应事件发生。在此次大会上Vir Biotechnology同时公布VIR-2218与单抗药物VIR-3434联合用药效果优于单一用药，HBsAg降低幅度更大，且血清HBV DNA降低。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一个紧迫的全球公共卫生挑战，HBV感染的治疗存在巨大的临床需求。
02
核酸药物研究进展
1.miR-1/206/133 miRNA 家族是CRK-RAC1 活性的关键调控者，对神经肌肉接头功能至关重要（Control of CRK-RAC1 activity by the miR-1/206/133 miRNA family is essential for neuromuscular junction function）
期刊：Nature communications 日期：2022-06-08 影响因子：14.919
神经肌肉接头 (NMJs)的形成和维持对骨骼肌功能至关重要，它能支配肌肉自主运动和维持肌张力，从而防止肌肉萎缩。NMJs 的产生取决于运动神经元与骨骼肌纤维的相互作用，它启动了一系列调节反应，对乙酰胆碱受体（AChR）集群在肌浆特定部位的模式化至关重要。该研究发现肌肉特异性的miR-1/206/133家族是由DOK7-CRK-RAC1组成的信号级联的关键调控者，这对于 NMJ 发育和维持期间对突触后乙酰胆碱受体的稳定和固定至关重要。我们描述了miR-1/206/133对 CRK 的转录后抑制对于 RAC1 的平衡激活至关重要。如果不能调整 RAC1 活性,会严重损害 NMJ 功能，导致新生儿呼吸衰竭和成年小鼠出现神经肌肉症状。我们的结论是，miR-1/206/133对 NMJ 具有特定功能，但与骨骼肌发育无关。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30778-7
2.使用亲脂性偶联物将 RNAi 疗法扩展到肝外组织（Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates）
期刊：Nature biotechnology 日期：2022-06-02 影响因子: 68.164
基于短干扰RNAs (siRNAs)递送到肝细胞的治疗方法已经获得批准，但需要新的递送系统来靶向其他器官。该研究发现2′-O-十六烷基（C16）与siRNA结合后可以在啮齿动物和非人灵长类动物的中枢神经系统（CNS）、眼睛和肺部进行安全、有效和持久的沉默，并具有广泛的细胞类型特异性。试验发现，肝内或脑室内给药的C16-siRNAs在不同的中枢神经系统区域和细胞类型中都有活性，其持续的RNA干扰（RNAi）活性持续时间至少可达3个月。同样,玻璃体内给药到眼睛或鼻腔内给药到肺部，也能达到有效和持久的敲除效果。在阿尔茨海默病的小鼠模型中，通过脑室内给药评估了针对淀粉样前体蛋白的siRNA的临床前疗效，实验结果是生理和行为缺陷都得到了改善。总的来说，C16连接的siRNA有可能在肝脏外安全地治疗沉默目标基因，而且不需要经常给药。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41587-022-01334-x
3.Fazirsiran治疗与α1-抗胰蛋白酶缺乏症有关的肝病（Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency）
期刊：The New England journal of medicine 日期：2022-06-25 影响因子：176.079
背景介绍：α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症是由于携带同型SERPINA1"Z "突变（蛋白酶*制剂抑**[PI] ZZ）。Z等位基因产生一种称为Z-AAT的突变AAT蛋白，它在肝细胞中积累，可导致进行性肝病和纤维化。这项开放标签的2期试验研究了RNA干扰疗法fazirsiran在与AAT缺乏症相关的肝病患者中的安全性和有效性。
结果：所有的患者都减少了Z-AAT在肝脏中的蓄积（中位数减少。在第24周或第48周减少83%）。血清中的最低点是减少了大约90%。而治疗也与组织学球体负担的减少有关。
(在第24周或48周时，血清的最低点下降了约90%，而且治疗还与组织学球蛋白负担的减少有关。颗粒负担更重，到第24周或48周时为2.3）。所有的队列都有肝酶浓度下降。在15名患者中，有7名观察到纤维化消退。15名患者中的7名，以及15名患者中的2名在24或48周后纤维化进展。没有没有导致试验或药物中止的不良事件。四个严重的不良事件（病毒性心肌炎、憩室炎、呼吸困难和前庭神经元炎）得到了解决。
原文链接：https://www.nejm.org/search?q=Fazirsiran
4.临床前和临床开发中对Angelman综合征的治疗方法(Therapies in preclinical and clinical development for Angelman syndrome)
期刊：Expert opinion on investigational drugs 日期：2021-06-28 影响因子：6.498
Angelman综合征是一种罕见的遗传性神经发育疾病，由中枢神经系统中母体泛素蛋白连接酶E3A（即UBE3A）的缺乏或功能异常引起。目前还没有改变疾病的治疗方法，但Angelman综合症的治疗大概有15种，都处于临床前或临床开发阶段。
我们对不同的治疗方法进行了总结和严格的审查。一些方法试图通过基因替代或酶替代疗法来恢复神经元中缺失或无功能的UBE3A蛋白。其他疗法旨在通过靶向一种长的非编码RNA，即UBE3A-ATS，来诱导UBE3A基因正常父本的表达，这种RNA会干扰其自身的表达。还有一类治疗方法是针对已知参与Angelman综合征病理生理学的分子途径和效应蛋白的化合物。
我们相信，到2022-2023年，将有超过5种以上的治疗方法同时进入临床试验阶段。然而，在安全性和疗效方面存在一些挑战，需要加以解决。此外，在临床试验准备方面仍有大量未满足的需求。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34112038/