编者按：结肠癌是最常见的癌症之一，其治疗仍主要依靠传统的化疗，尤其是在疾病晚期。新一代肿瘤疗法，即免疫治疗只对一小部分结肠癌有效。由德国德累斯顿大学Sebastian Zeissig教授牵头的研究团队发现了一种蛋白，这种蛋白有望成为结肠癌免疫治疗的新靶点。Zeissig等的研究结果也强调了肠道细菌在结肠癌发展中的核心作用。目前该研究结果发表于Immunity杂志。
正常情况下，人体可以清除癌细胞，人体的免疫系统每天都可能发现身体中的突变细胞并将其摧毁。然而，癌细胞偶尔会找到躲避免疫系统的方法。癌细胞会产生分子信号，阻止免疫系统将其识别为威胁，这样，癌细胞就会增殖并生长为肿瘤。了解了这一过程的分子机制，就可以开发新的癌症治疗方法——免疫疗法。这些治疗方法可以使患者的免疫系统发挥作用，从而靶向肿瘤并限制肿瘤生长。
不幸的是，目前的免疫疗法并不是对所有类型的癌症都有效。大多数结肠癌病例对这些治疗并不起作用。德国德累斯顿大学的研究人员发现了一种新的途径，可以让结肠癌逃避免疫系统，这项研究结果为开发新一代免疫疗法提供了可能的第一步。
结肠癌是如何逃避免疫系统的
Zeissig教授介绍，免疫细胞的抑制作用是通过癌细胞表面的特殊信号来实现的。这些信号被称为检查点蛋白。目前的免疫疗法之一是使用检查点*制剂抑**来针对一小部分已知的检查点蛋白，但这种方法对结肠癌生长的影响非常有限。
这就提出了一个问题：在结肠癌中，有没有其他的检查点蛋白可以作为更有希望的免疫治疗的靶点呢？
研究人员分析了结肠癌样本，并寻找只存在于肿瘤细胞而不存在于健康组织中的信号蛋白。两种蛋白引起了他们的注意——CB7H3和B7H4，这两种蛋白在结肠癌细胞中大量存在，而在健康组织中几乎检测不到。
于是，研究人员对结肠癌细胞中的B7H3和B7H4进行阻断，结果令人非常吃惊。在这些信号被阻断的肿瘤组织中，肿瘤生长明显放缓，甚至萎缩！
而且，研究人员已经观察到，现在免疫细胞可以进入肿瘤组织，并开始控制肿瘤细胞。另外的实验证实，B7H3和B7H4确实是可以作为检查点蛋白而起作用。阻断这些信号，免疫系统就可以攻击肿瘤细胞。
科学家们发现，B7H3和B7H4不仅存在于原发性结肠肿瘤中，而且也存在于肝脏的转移瘤中。关闭这些蛋白可以减缓原发肿瘤的生长，也可以减缓肝脏中转移瘤的生长。研究团队观察到，一些接受治疗的小鼠尽管有转移性肿瘤，但仍能长期存活。
失控的细菌会阻碍免疫反应
该团队描述了一个广泛的级联事件，这些级联事件促进结肠癌发展，使其具有了阻止免疫细胞的能力。研究证明，突破肠黏膜屏障是这个过程的关键一步。当肿瘤发生部位的肠壁屏障破裂时，通常存在于肠道中的细菌会突然进入周围组织。这被认为是结肠癌发展的一个重要早期事件。现在，Zeissig教授的团队证明，这些细菌逃逸是结肠肿瘤细胞躲避免疫系统的最初诱因。
研究团队发现，组织中的细胞可以检测到入侵的细菌，反过来这可激活一个完整的级联过程。由此产生的细胞之间分子信号的传递最终导致肿瘤细胞表面表达B7H3和B7H4，并从免疫系统逃逸。
研究表明，使用广谱抗生素来抑制入侵的肠道细菌也可以减少肿瘤的大小，并减轻肝转移的程度。该研究结果提供了结肠癌中微生物群和肿瘤生长之间的新联系。
新的结肠癌免疫疗法：更进一步
这项新研究的结果虽然主要来自于对老鼠的研究，但为未来人类癌症治疗提供了一个充满希望的前景。本研究对人类样本的分析表明，B7H3和B7H4也存在于人类结肠癌细胞中，它们的存在与结肠癌患者预后较差有关。这些蛋白在人体的健康组织中几乎无法检测到，这表明靶向B7H3和B7H4可能是安全的。研究人员希望这项工作成为未来探索B7H3和B7H4在人类结肠癌中疗效的新研究的基础。
参考文献：Kenneth Peuker et al, Microbiota-dependent activation of the myeloid calcineurin-NFAT pathway inhibits B7H3- and B7H4-dependent anti-tumor immunity in colorectal cancer, Immunity (2022). DOI: 10.1016/j.immuni.2022.03.008