提要：
*疮痤**是一种影响全球约十亿人的疾病，但其病因不明确。1893年以来，*疮痤**丙酸杆菌被认为是*疮痤**的病因之一，并作为*疮痤**治疗的重要靶点。但来自解放军空军总医院皮肤科和安徽医科大学第一附属医院皮肤科的一项研究认为，*疮痤**丙酸杆菌很可能不是*疮痤**的致病菌。这是一个多世纪以来，对*疮痤**丙酸杆菌致病说进行的首次系统的挑战，研究成果发表在最新一期的全球一流皮肤学杂志实验皮肤病学（Experimental Dermatology）上。这项成果对于彻底揭示*疮痤**的微生物病因、以及*疮痤**的临床治疗研究具有重大意义，有可能为全球十亿*疮痤**患者带来福音。
背景介绍：
*疮痤**是皮肤科医师治疗最多的疾病之一，俗称“青春痘”、“痘痘”。国外调查表明，多达85%的青少年曾患过*疮痤**，发病年龄可迁延至50岁，不仅给患者带来生理上的影响，更带来心理、精神、社交上的大量负面影响，例如自卑、抑郁、恐惧、羞惭、焦虑、窘迫、不安全感等，甚至影响工作机会，部分患者甚至有自杀倾向。*疮痤**对生活质量的影响，与癫痫、哮喘、糖尿病或关节炎同样严重。仅在美国，每年的*疮痤**患者就高达5000万，相关的医疗负担高达30亿美元（美国皮肤学会2016年版*疮痤**诊疗指南数据）。
国内不同地区的流行病学调查显示，*疮痤**患病率在青少年中高的超过80%，低的也达近40%。
但是，*疮痤**的病因和发病机制迄今尚未被彻底阐明。一般认为*疮痤**发生过程中的四个关键环节，包括过度角化、皮脂过度分泌、微生物过度繁殖（特别是*疮痤**丙酸杆菌）以及炎症的发生，其中过度角化形成的粉刺角栓是*疮痤**的特征性病理结构。针对这些环节有多种治疗方法，例如维A酸类药物、抗生素、换肤术（角质剥脱）、避孕药等，但复发率高达40%-60%[1]，因而纽约大学Langone医学中心认为*疮痤**还不是一种可治愈的疾病[2]。
三年前，解放军空军总医院皮肤病院、全军皮肤病研究所、安徽医科大学第一附属医院的研究者们开始着手*疮痤**问题的研究。论文第一作者冰寒是一名皮肤学硕士生，在解放军空军总医院皮肤病院刘玮教授和安徽医科大学第一附属医院皮肤科崔勇教授的指导下，利用*疮痤**丙酸杆菌在紫外线下可发出明亮的橙红色天然荧光作为指征，对*疮痤**患者的皮肤表面荧光进行了由表及里的研究，利用较大样本的间接证据和初步的直接证据提出，*疮痤**丙酸杆菌在*疮痤**的粉刺皮损中的数量很少甚至没有，因而其对*疮痤**的致病作用非常值得怀疑。
这是一个多世纪以来，首次有人对*疮痤**丙酸杆菌致病说进行系统的挑战，研究成果近日已在线发表在最新一期的全球一流皮肤学杂志实验皮肤病学（Experimental Dermatology）上。这项中国研究者首创的成果对于彻底揭示*疮痤**的微生物病因，以及*疮痤**的临床治疗研究具有重大意义，有可能为全球十亿*疮痤**患者带来福音。
谈及当初为何决定做这个研究，冰寒说：“*疮痤**是一种像鬼魅一样的疾病，成千上万的人深受其苦，但没有确定有效的治疗方法，病因和发病机制不明确是主要原因。我一直深信一个简单的逻辑：如果所有药物、治疗靶点都是对的，如果所有的治疗方法已经是完美的，那么*疮痤**就不应该在今天还是个全球性的问题。既然它还是个问题，那就意味着必然有我们没有认识到的地方。作为理科生，我非常想找到疑问的答案。”
图：解放军空军总医院、北京大学、安徽医科大学的教授们在听取论文第一作者的进展报告并进行讨论
“我们对1893年以来*疮痤**和*疮痤**丙酸杆菌研究的相关文献进行了系统的回顾，发现有许多矛盾之处，有些学者也曾提出一些疑问，但对于这些悖论的深入、系统研究却很少见。于是我们决定从*疮痤**丙酸杆菌在长波紫外线下发出特征性的红色荧光这个现象入手进行研究。很快就被初步观察的结果震惊了：*疮痤**皮损很少发出这种荧光，而正常的健康毛孔却多数发出明显的红色荧光，这提示正常毛孔中有很多*疮痤**丙酸杆菌，而*疮痤**皮损毛孔内却可能没有或很少。”冰寒介绍研究经历时说，“我们改造了一台显微镜，进行更加细致和深入的观察，在有多年*疮痤**丙酸杆菌研究经验的齐显龙博士帮助下完善了实验设计，扩大了样本数量。结果证实我们预实验的结果并不是偶然现象，而且在后续观察中不断被重复验证。”
*疮痤**是影响范围可达真皮的一种毛孔内的疾病。为了证实*疮痤**患者皮肤表面的紫外荧光是否与毛孔深处的荧光情况一致，课题组又从45位患者的*疮痤**皮损中分离出276个粉刺角栓，对其荧光的色彩分布进行了观察，结果与表面观察到的现象是一致的。研究者们还对*疮痤**丙酸杆菌与这种紫外诱导的红色荧光之间的关系进行了多重验证和考据，最终确认这二者之间的关系是稳定、可信的。
“最初我根据观察的现象在课题组内部提出*疮痤**丙酸杆菌在*疮痤**皮损中很少甚至没有这个推测时，自己也觉得有点很难以相信，毕竟*疮痤**丙酸杆菌的理论已经提出100多年了，我们也许没那么幸运。”冰寒说,“所以我们也预想到论文投稿过程可能会遇到超乎想象的困难。果然，论文在投出去后第一时间就被拒稿了，被Experimental Dermatology这同一杂志就拒了3次。杂志前后请了两批审稿人，极为慎重地审稿。审稿人提出了数十个问题，涉及到研究方方面面的细节，我们前后做了9个实验以回答审稿人的问题，写了30多页的补充材料，最终证实我们的方法和结果是可靠的，论文被接收了，我们觉得好象在华山天险上开了一条道。”
德国Christos C. Zouboulis教授是全球*疮痤**研究的权威专家，现任W. J. Cunliffe科学奖主席，他对该项研究的成果评价是：“研究非常优秀、创新！”W. J. Cunliffe科学奖是为了表彰英国利兹大学W. J. Cunliffe教授在人类毛囊皮脂腺相关疾病研究的卓越贡献而设立的。
安徽医科大学皮肤病研究所所长、中华医学会皮肤性病学分会名誉主委张学军教授在听完冰寒的答辩报告后，盛赞这是一项极富挑战性的工作，研究的深度和广度令人印象深刻，其成果代表中国在*疮痤**的病因学研究上已经走在了世界的前列。
图：张学军教授在听取完冰寒的报告后与之亲切交谈
图：张学军教授、杨森教授、刘玮教授向冰寒表示祝贺
解放军空军总医院皮肤病院院长刘玮教授担任冰寒的导师，他说：“一些非常细节的、不被常人注意、但又与经典理论不符的现象能被我们课题组注意到并且进行深入、系统的研究，并最终被国际高水平皮肤科学杂志接收，得到国际皮肤科同行的认可，我感到非常开心。当然，这还只是第一步的工作，相关的论文还只发表了2篇，还有大量的工作已经在开展中，未来也还有更多的工作需要深入去做。还有一些与直接证据暂时还没有发表，将在扩大样本研究后再发表。”谈到冰寒，他说：“他原来不是学医的，自己的小日子也过得不错。但是热爱皮肤科学，毅然决定加入皮肤学研究的队伍，这是很少见的。他有很好的生物学基础，思维非常活跃，喜欢动手、善于观察，也很大胆。他开始根据初步观察提出研究目标时，我觉得不太切合实际，毕竟只是硕士生，注重基础技能的训练就可以了，不一定要在学术上立即有很高的目标，所以反复提示他注意做这个研究也有很多风险，失败的风险很大。但他大胆假设、小心求证，一步步用扎实的数据和细致的工作证实了这个一百多年来都没有被人注意到的事实。这种钻研精神在医学研究中是非常难得的。”
崔勇教授是我国著名的中青年皮肤学家，担任中华医学会皮肤性病学会全国委员、数字皮肤病学亚学组组长，担任论文第一作者冰寒的联合导师。他说：“在我的临床经历中，也曾考虑过*疮痤**丙酸杆菌在*疮痤**中的作用是不是很确定，但是没有很确凿的证据。我很高兴这项研究在认识*疮痤**的病因和发病机制上，开启了一扇重要的窗口。很多年以来，*疮痤**丙酸杆菌在事实上是*疮痤**微生物相关研究前面的一堵墙，越不过这堵墙，就不太会有更开阔的思维，因而也难以弄清*疮痤**的微生物病因，特别是其它微生物对*疮痤**致病的可能性。”
“随着研究的深入，肯定会有更多挑战。我们希望这项研究的初步成果可以引起同行的关注和兴趣，这样就会有更多人投入到相关的研究中去，最终实现治愈*疮痤**的梦想。”冰寒最后说。
相关研究人员已用两种以上的方法获得了*疮痤**丙酸杆菌在*疮痤**皮损内分布的初步直接证据与规律，同时还发现*疮痤**皮损中其它多种可疑的微生物，提出“*疮痤**可能是一组与不同微生物相关的毛囊炎症，是谱系而不是一个单一的疾病，因此，可能需要根据不同的微生物病因对*疮痤**患者进行个体化治疗”。这一假说对于*疮痤**的抗生素治疗、光动力治疗等，将可能带来非常重要的影响，并有助于进行*疮痤**的优化治疗，达到更好的效果，同时降低患者的负担。
该课题组已经从*疮痤**皮损中获得了20余株/种高频出现的微生物，完成了初步的药敏试验，并已计划在细胞学和分子层面对其它可疑的微生物致病潜力、机制进行详尽调查，并展开临床实验，以检验新假说在*疮痤**治疗中的价值和效果。
论文作者与相关机构简介：
解放军空军总医院皮肤病医院是国家重点临床学科、全军重点实验室和学科。
安徽医科大学第一附属医院皮肤科及皮肤病研究所，皮肤病与性病学国家重点学科和国家临床重点专科\国际皮肤科学会联盟常务理事、亚洲皮肤科学会会长单位、皮肤病学国家重点实验室培育基地、皮肤病学教育部重点实验室，是我国最为重要的皮肤性病学团队之一。
刘玮：教授、博导、主任医师，解放军空军总医院皮肤病医院院长，国家化妆品标准委员会副主任委员，中华医学会医学美学及美容学分会副主任委员、中国医师协会皮肤科医师分会常委，我国著名美容皮肤科学专家。
崔勇：安徽医科大学第一附属医院皮肤科及皮肤病研究所教授、博导、主任医师，现任中日友好医院皮肤科主任、科研处处长。中华医学会皮肤性病学会全国委员、数字皮肤病学亚学组组长、中国免疫学会临床免疫学分会青年委员、中华医学会医学伦理学分会青年委员、卫生部临床路径专家委员会专家。
齐显龙：第四军医大学博士、副主任医师、重庆光博士美容门诊部院长，中国知名青年美容皮肤学专家。
冰寒：解放军空军总医院皮肤病医院（安徽医科大学空军临床学院皮肤科）和安徽医科大学第一附属医院皮肤科硕士生（在职），中国理性护肤运动发起人，新浪微博2013、2014年十大美容师。2001年毕业于上海海洋大学，获学士学位；2013年考入安徽医科大学（空军临床学院和第一附属医院皮肤科）攻读皮肤性病学硕士学位，研究方向为美容皮肤学、化妆品与皮肤病、*疮痤**。在学期间学术论文发表于中国美容医学杂志、中国皮肤性病学杂志、临床皮肤科杂志、Journal of Cosmetic and Laser Therapy、Experimental Dermatology等。担任美国皮肤学会AAD官方Guidelines of care for the management of acne vulgaris（寻常*疮痤**诊疗指南）2016版译者之一；申请中国发明专利一项；即将出版护肤专著《听肌肤的话》。
攻读皮肤学硕士学位期间，先后完成了极微小皮肤标本的包被和切片技术研究、化学防晒霜在皮肤残留量的快速检测方法（紫外指纹法）、一种高灵敏度的皮肤毛孔内微生物的标本快速处理和染色检查方法，一种快速高灵敏度的毛囊虫检测方法、马拉色菌优化培养技术、皮肤微生物优化分离培养技术等多项研究项目。
与本文相关的论文：
1、Xu D-T, Qi X-L, Cui Y, Liu W. Absence or low density of P. acnes in comedonal lesions of acne patients? A surface to inside study of skin fluorescence. Exp Dermatol, 2016. DOI: 10.1111/exd.13045
网址：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/exd.13045/abstract
2、许德田,齐显龙,崔勇，刘玮.寻常性*疮痤**患者皮肤由紫外诱导的红色荧光与*疮痤**炎症程度的相关性[J].中国皮肤性病学杂志, 2016, 30(2): 128-133.
网址：http://www.cqvip.com/QK/96894X/201602/667719839.html
参考文献
[1] Bershad S V. The modern age of acne therapy [J]. The Mount Sinai Journal of Medicine, 2001.
[2] Center N L M. Best advice for acne patients? Patience [EB/OL]. ScienceDaily, [2015-May 11]. http://www.sciencedaily.com/releases/2014/07/140717124728.htm.
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