编者按
慢性乙型肝炎（CHB）治疗的理想目标是实现功能性治愈。近年来，抗病毒药物的进步使得我们离这一目标越来越近。干扰素-α是目前在治疗CHB的药物中，同时具有免疫调节和抗病毒作用的药物，临床应用中以聚乙二醇干扰素-α（PEG-IFN-α）为主。越来越多的大规模临床研究证实了PEG-IFN-α治疗慢乙肝的疗效，然而各家疗效结果仍然普遍不满意，且差异很大。其中，基于PEG-IFN-α治疗策略的最佳治疗时间、最佳疗程及优势人群的筛选等关键问题临床尚未达成共识。
近日， 陆军军医大学西南医院、西南大学附属公卫医院王宇明教授团队 针对PEG-IFN-α治疗CHB疗效的影响因素进行了分层分析，该研究结果为PEG-IFN-α的个体化给药方案选择提供了重要参考。
既往研究表明，PEG-IFN-α具有疗程固定、无药物相关病毒耐药、乙型肝炎e抗原（HBeAg）和HBsAg血清学转换率高、应答持久、停药后复发率较低以及免疫控制的后效应等优势。已经证实应用PEG-IFN-α获得理想应答后，可改善肝脏组织学变化，显著降低肝硬化和肝癌发生率。但PEG-IFN-α在初治和经治患者中获得理想应答的影响因素有哪些？如何运用有关经验，从而达到最佳疗效？
王宇明教授团队的这项研究自2005年至2022年7月共纳入HBeAg阳性、使用PEG-IFN-α后停药的CHB患者1488例，其中985例经治患者[核苷（酸）类似物（NA）治疗≥1年]再加用PEG-IFN-α，停药后随访至少24周。主要研究终点为获得理想应答；次要终点为获得次理想应答，包括HBeAb始终不出现，HBeAg弱阳性（＜5 COI），或HBsAg极低水平（＜1 IU/mL）。
研究结果显示，初治组（n=503），获得理想应答者113例（22.47%），获得次理想应答者98例（19.48%）；经治组（n=985），获得理想应答者261例（26.50%），获得次理想应答者234例（23.76%）。总体应答率（理想+次理想）为47.45%（图1）。
图1. PEG-IFN-α使用患者应答结果 （引自讲者幻灯）
注：鉴于作者的既往研究已证明次理想应答与理想应答的长期随访和转归结果基本一致，故将二者合并进行分析。
对于PEG-IFN-α初治患者，应答达标组HBsAg水平通常在较短的时间内出现锐减趋势，未达标组则呈现略微缓慢的不断下降趋势（图2），考虑到长期（>72周）用药所致不良反应及应答趋缓，部分患者可能需要以后伺机进行脉冲治疗。达标组与未达标组12周HBsAg水平变化趋势也是如此，HBsAg下降幅度的差异具有统计学意义（ P ＜0.05），但24周、36周、48周、72周和96周HBsAg下降幅的差异并不显著（ P ＞0.05）。
图2. PEG-IFN-α初治者达标组与未达标组HBsAg下降趋势（n=503） （引自讲者幻灯）
王宇明教授进一步比较了初治与经治患者的重要经验:
初治患者的性别、年龄及HBsAg水平对理想应答率的影响并不明显。初治患者基线肝纤维化/代偿性肝硬化对理想应答影响有限。基线ALT水平与初治患者理想应答显著相关（表1），提示PEG-IFN需要在肝脏的炎症环境中“里应外合”，才能充分激发免疫效应。
表1. PEG-IFN初治患者理想应答与否和其基线特征的比较（n=503）
注：HBV DNA检测下限为50 IU/mL
对于PEG-IFN-α经治患者，进一步的分层分析发现，经治患者基线HBsAg水平对应答有显著影响，基线HBsAg＜1500 IU/mL特别是＜1000 IU/mL者，48周HBsAg清除率更高（图3），故需要“以强胜弱，以多胜少”。除此之外，分析显示治疗12周HBsAg大幅下降和24周HBsAg定量＜200 IU/mL者的48周HBsAg清除率较高（图4），提示该节点均较重要，值得临床制定治疗方案时重点考虑。
图3. 基线HBsAg水平1500与1000 IU/mL对48周应答影响 （引自讲者幻灯）
图4. 经治患者治疗24周后分层分析结果 （引自讲者幻灯）
王宇明教授对有关发现进行了精辟总结：
初治者（排除重症化风险）ALT越高越好，宜“趁热打铁”；经治者HBsAg越低越好，赢在“以强胜弱，以多胜少”。此外，在尽可能短的有限时间内预测长期治疗的效果至关重要。由于临床治疗患者和临床试验入选患者的基本情况、药物反应和耐受性不尽相同，因此在临床实践中为了提高患者的依从性和疗效，针对不同患者应答和耐受情况应进行个体化调整剂量和疗程。适当延长PEG-IFN-α标准疗程有助于部分患者获得更高的临床治愈率，但考虑到长期（>72周）用药的相关不良反应且应答趋缓，部分患者可以在适当时机下选择进行脉冲治疗。