目前全国处于新冠疫情的“水深火热”之中，各地医疗资源相对紧张，患者求诊受限。可能不少基层医院医生或大型医院新调配的医生会接诊到较多的复发难治性多发性骨髓瘤患者。治疗“难题”如何规范解决，新增选择的确切效果如何，均是目前临床医生关注的问题。相比传统化疗，蛋白酶体*制剂抑**、免疫调节剂等新药的出现，改善了多发性骨髓瘤的疗效，但绝大部分患者仍不可避免复发或进展。复发难治性多发性骨髓瘤对于多数医生而言，仍是治疗“难题”。
近年来，复发难治性多发性骨髓瘤治疗领域发展迅速，新一代药物、新机制药物陆续涌现，使其治疗疗效得到了较大提升。2019年7月5日，中国也迎来了复发难治性多发性骨髓瘤的靶向药物：达雷妥尤单抗，给广大临床医生带来了新的选择。
因此，我们诚邀上海交通大学医学院附属仁济医院的侯健教授在疫情期间，向临床医生梳理治疗难题，及时普及新药进展、指导疫情期间的用药规范。
侯健 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院血液科
国际骨髓瘤工作组（IMWG）委员
中华医学会血液学分会常委
CSCO中国抗白血病联盟副主委
中国医师协会血液科分会常委
中国医师协会肿瘤科分会委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟常委
中国病理生理学会实验血液学分会委员
中国免疫学会血液免疫分会常委
上海医学会第十届血液学分会主委
上海免疫学会血液免疫专委会主委
中国医药创新促进会药物临床研究专委会副主委
医脉通：首先请您介绍下，在为复发难治性多发性骨髓瘤制定治疗方案时，需考虑哪些因素？在疫情期间如何正确把握治疗时机？
侯健教授
多发性骨髓瘤的异质性较强，不同的患者甚至同一患者的不同治疗阶段都会表现出较大的预后差异。因此，多发性骨髓瘤需要个体化治疗，考虑的因素较多，而复发的多发性骨髓瘤在制订治疗方案时，需考虑的因素则更为复杂。一般而言，要考量的因素包括患者相关的因素、疾病相关的因素及此前治疗的相关因素。
在开始治疗复发性多发性骨髓瘤之前，全面的病史、体格检查和疾病的再分期对于确定患者是单纯的生化复发还是更具侵袭性的复发至关重要。
若仅仅表现为M蛋白重现、M蛋白增加>25%或绝对值增加>500mg/dl，但无相应“CRAB”症状等的惰性生化复发，无需治疗，在疫情期间让患者居家观察即可。若为2个月内连续2次出现以下情况中的一种，可定义为侵袭性复发：①M蛋白成倍增加且绝对值≥5g/L；②血清M蛋白绝对值升高≥10g/L或尿M蛋白升高≥500mg/24h；异常游离轻链（FLC）升高≥20mg/dl（并伴有FLC比例异常），则建议及时启动治疗。
患者相关因素（如年龄、身体状态等）、肿瘤负担（Durie/Salmon分期、ISS国际分期）、肿瘤细胞相关因素（如t(11;14) 异位、17p缺失、复杂核型异常等）都是复发性多发性骨髓瘤选择方案时需要考量的因素。除此之外，尤其在首次复发治疗方案选择时，还需综合考虑患者既往接受的药物种类以及选择方案治疗后的缓解深度和持续时间。因为，近年来的研究发现，多发性骨髓瘤治疗达到更深缓解可带来更长生存，国内外指南均建议争取更好的缓解率和缓解深度，有条件者实现MRD-，MRD-已经成为多发性骨髓瘤疗效评价的重要指标之一。
医脉通：多发性骨髓瘤经历了传统化疗时代、蛋白酶体*制剂抑**和免疫调节剂的新药时代，到如今，正在进入免疫治疗时代。您认为，在疫情期间，免疫治疗可否成为复发难治性多发性骨髓瘤患者的优先选择之一？
侯健教授
前面提到，多发性骨髓瘤是一种异质性较强的疾病，遗传多样性是治疗面临的最大挑战。在多发性骨髓瘤发展过程中，可产生各种基因突变及耐药细胞，而传统药物治疗会使多发性骨髓瘤突变增加。免疫疗法是一种新机制药物，理论上，免疫疗法的效应不受复杂克隆结构的空间基因组异质性影响，这种疗法可能可以克服异质性带来的治疗挑战。
目前该领域取得重要进展的免疫疗法主要是单克隆抗体和以CAR-T为代表的细胞免疫治疗方法。
单克隆抗体这类药物可选择性靶向作用于恶性克隆。目前骨髓瘤主要针对CD38靶点，可以说CD38是最合适的多发性骨髓瘤抗体靶点：几乎所有恶性浆细胞和骨髓瘤细胞都高表达CD38，而且表达稳定，兼有受体和胞外酶双重特性。
目前达雷妥尤单抗去年已经在国内上市，是国内首个CD38单克隆抗体，达雷妥尤单抗治疗复发难治性多发性骨髓瘤，可获得更深缓解和更长生存：ORR为31.1%，可实现20.1个月的中位生存。使得原来无药可用的多发性骨髓瘤患者能够再增加一次缓解的机会。而且耐受性良好，对疫情期间需要严格注意免疫力的复发难治性多发性骨髓瘤患者而言，是一个较好的选择。当然CD38单克隆抗体尽管有效率较高，也不是对所有患者都有效，有效之后大多数患者也还会复发，但毕竟给患者多了一次机会。
另一种免疫疗法就是CAR-T细胞治疗，临床试验初步证实其对于复发难治性多发性骨髓瘤，有效率高，且多数患者可达深度缓解，前景非常可期，而且中国CAR-T研究已达国际领先水平，多项CAR-T相关研究登陆国际大会，但目前国内尚未获批CAR-T细胞治疗用于复发难治性多发性骨髓瘤。
医脉通：新药联合是如今多发性骨髓瘤的重要治疗策略，在疫情期间，使用多药联合方案需要注意什么？您又如何看待国内上市不久的新药达雷妥尤单抗的联合方案？
侯健教授
达雷妥尤单抗是国内新获批的多发性骨髓瘤治疗新药，目前适应症是单药用于复发难治性多发性骨髓瘤的三线治疗。而其联合方案，已被多项临床研究证实效果显著。
CASTOR研究及POLLUX研究均证实，相比Vd方案和Rd方案, DVd方案和DRd方案治疗复发难治性多发性骨髓瘤结果显著：ORR更高、CR率和MRD阴性率更高、生存期更长。并且在首次复发的亚组，获益更明显。
联合用药特别是联合不同作用机制的药物是提高有效率、增加缓解的深度，达到MRD转阴，为患者取得更长生存的重要方法。总体而言，联合用药，效果会比单独用药效果更好。在疫情期间，建议权衡利弊，采用“合适有度”的联合方案，避免增加患者负担，增加感染风险。
除了复发难治性多发性骨髓瘤以外，达雷妥尤单抗联合方案在多发性骨髓瘤的早期应用也得到认证。FDA已批准达雷妥尤单抗与硼替佐米、沙利度胺和地塞米松联合（DVTd方案）作为多发性骨髓瘤的一线治疗。
相信未来达雷妥尤单抗在国内的应用会越来越广泛，为更多患者带来希望。
