我国人群中幽门螺杆菌（Hp）感染率在40%～60%，即全国超5.6亿人感染Hp。Hp感染会引起一系列的上消化道疾病，是引起慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌或者是淋巴瘤的独立危险因素之一，其中，约90%的非贲门癌可归因于幽门螺杆菌感染，是我国胃癌的最主要危险因素。
根除Hp已成为共识，但即使按照国内相关指南共识，规范使用Hp四联疗法（双倍剂量质子泵*制剂抑**＋两种抗生素＋铋剂），Hp根除率为50%~90%，相差悬殊！哪些因素会导致Hp根除失败，临床上应注意什么？治疗失败后，如何启动再次治疗？
一、哪些因素会导致Hp根除失败？
1.细菌因素
（1）Hp耐药是根除失败的最主要原因
随着抗生素的广泛使用，Hp通过基因突变，对多种抗菌药物产生耐药，尤其是对甲硝唑和克拉霉素的耐药是导致Hp根除失败的重要原因。
目前Hp对甲硝唑的耐药率高达90%、克拉霉素36%、左氧氟沙星32%左右，对呋喃唑酮的耐药率各地区差异较大，在6%到50%之间，对阿莫西林、四环素的耐药率总体上还是比较低。
因此，不推荐同时使用两种高耐药率的药物。
（2）Hp毒力因子
Hp毒力因子主要是：空泡细胞毒素（VacA）和细胞毒素相关蛋白（CagA）。这两种毒素在Hp致病中起重要作用，与临床疾病的严重程度密切相关，其对根除治疗也有一定影响。CagA阴性菌株复制速度低于CagA阳性菌株，从而导致其对抗菌药物敏感性降低，是导致治疗失败的原因之一。
（3）Hp在胃内定植部位
Hp在胃内呈局灶性分布，不同部位的Hp对抗生素的敏感性有差异。
动物实验显示，定植于胃窦胃体交界区域的Hp对抗生素敏感性差，可能会逃脱抗菌药物的作用，导致治疗失败。
研究还发现，在单独使用抑酸剂时，定植在胃窦的Hp数量明显降低，而胃体Hp数量则明显升高。这会降低其后根除Hp的疗效，故在Hp根除治疗前不宜使用质子泵*制剂抑**。
（4）Hp负荷量
胃内细菌负荷量过高，易导致Hp根除失败，加用铋剂可提高疗效。
Hp呼气试验、胃黏膜组织切片染色、快速尿素酶试验，可半定量反映细菌负荷量的高低。后两者要经胃镜活检取材，可显示Hp+、++、+++，“+”号越多表示细菌越多。 13 C -呼气试验DOB值高于正常值的10倍时，提示细菌负荷量过高。
2.宿主因素
（1）患者依从性差
患者依从性差是治疗失败的另一个常见原因。
常见的情况有：随便停药、间断治疗、没按时间完成疗程、随意减少剂量、没按规定方法服药等。患者依从性差不仅会导致治疗失败，还易导致Hp耐药，使后续根除的成功率大大降低。所以一定要叮嘱患者严格遵医嘱用药。
（2）胃内pH值
多数抗生素如阿莫西林、克拉霉素等，其抗菌活性与胃内酸度相关，在无酸环境下才能发挥最大抗菌作用，因此在根除Hp治疗方案中需加入双倍剂量的质子泵*制剂抑**以提高胃内pH值，从而提高抗生素对Hp的抗菌活性。
（3）宿主基因型
质子泵*制剂抑**（PPI）可以抑制幽门螺杆菌的活性，从而抑制幽门螺杆菌对甲硝唑、克拉霉素的耐药，而质子泵*制剂抑**的代谢主要通过肝内CYP2C19途径，有些人的CYP2C19基因具有多态性，可快速代谢清除体内的PPI，即抑制胃酸的效果较差，进而导致除菌失败。
质子泵*制剂抑**如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑，更依赖CYP2C19代谢途径，强代谢型者使用这些质子泵*制剂抑**效果就比较差。雷贝拉唑、埃索美拉唑较少依赖CYP2C19代谢途径。因此，当使用奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑效果不好时，改用雷贝拉唑、埃索美拉唑可提高疗效。
（4）宿主免疫状态
研究表明，Hp根除失败的患者血清白细胞介素(IL)-4水平比成功根除Hp者明显降低，因此，如检测发现患者血清IL4水平降低，有可能预示患者Hp根除治疗更易失败。
给予长期感染Hp的小鼠口服治疗性Hp疫苗，通过Th2细胞活化介导的胃肠道黏膜免疫反应，即提高局部的免疫功能，可将Hp成功根除。
（5）女性Hp根除失败率高于男性
美国一项纳入3624例患者的Meta分析发现，女性患者对甲硝唑和克拉霉素的耐药率明显高于男性，从而导致治疗失败。其他研究也支持该观点，台湾女性患者甲硝唑原发耐药高于男性；北京女性患者甲硝唑、左氧氟沙星耐药率高于男性；越南女性患者左氧氟沙星耐药率高于男性等。
（6）老年患者Hp根除率通常高于年轻患者
日本一项研究显示，在采用兰索拉唑联合阿莫西林和克拉霉素三联疗法一线治疗时，年龄＞50岁者根除成功率高于年龄＜50岁者。
这是因为老年患者用药依从性更好；萎缩性胃炎发生率高，致胃酸分泌减少。
（7）口腔Hp问题
口腔可能是Hp的另一个居留地，是Hp根除失败或复发的重要原因，并可能是Hp传播的重要途径。
口腔牙菌斑中微生物具有独特的“生物膜”结构，常规Hp根除治疗对口腔Hp无效。对Hp根除反复失败者采用雷贝拉唑+铋剂+阿莫西林+呋喃唑酮治疗10 d，同时进行口腔洁治，其Hp根除率85.9%高于单用四联疗法的患者75.0%。
这提示多次Hp根除失败者在治疗的同时进行口腔洁治可提高Hp根除率。
3.糖尿病是Hp根除失败的危险因素
一项纳入了8项研究共966例患者的Meta分析显示，糖尿病是Hp根除失败的危险因素。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者Hp根除失败的危险比为2.19，提示糖尿病患者在治疗Hp感染时需延长疗程并有待开发出新的治疗方案。
可能原因有：糖尿病患者易感染，常频繁、大量使用抗生素，使其对抗生素的耐药率提高；糖尿病微血管病变引起抗生素的吸收减少；根除后再感染较多。
4.环境因素导致Hp再感染
Hp根除后仍有可能再次被感染。流行病学调查提示，Hp感染主要与生活环境和生活习惯有关，显示出明显的家庭聚集性。Hp的重要传播途径是人→人传播，而经济状况和卫生条件差、文化程度低、居住拥挤以及非自来水水源等因素均是Hp感染或再感染的高危因素。
因此，目前强调家庭成员中一人感染Hp，全部成员均需检测Hp，并进行Hp根除治疗，以防家庭成员之间相互传染。
二、Hp根除治疗失败后，如何启动再次治疗？
很多医生不太了解14 d四联疗法根除Hp后，复查仍为阳性该怎么办？补救措施如下。
1.再次治疗前要对患者进行个体化评估，主要评估内容如。
（1）是否存在慢性萎缩性胃炎、肠化、不典型增生；
（2）是否存在耐药、依从性差、不良生活习惯等影响治疗效果的因素；
（3）是否存在幽门螺杆菌抗衡因素，如高龄、严重躯体疾病等；
（4）是否存在青霉素过敏；
（5）是否存在既往治疗方案、治疗时机不恰当的情况；
（6）是否存在幽门螺杆菌生物学行为的改变。多次治疗可能导致幽门螺杆菌发生球变，其生物学行为的改变会导致幽门螺杆菌不易被根除。
2.Hp根除失败后治疗原则——不重复原方案的含铋四联方案
目前常用根除方案： 传统铋剂四联疗法（PPI+铋剂+甲硝唑+四环素，PBMT）、不包含铋剂的四联疗法（伴随疗法：PPI+阿莫西林+甲硝唑+克拉霉素，PAMC；序贯疗法：PPI+阿莫西林，PA；序贯PPI+甲硝唑+克拉霉素，PMC）、三联疗法（PPI+阿莫西林+克拉霉素，PAC；PPI+甲硝唑+克拉霉素，PMC；PPl+阿莫西林 +甲硝唑，PAM）以及包含喹诺酮的方案（PPI+阿莫西林+左氧氟沙星，PAL）。
不重复原方案： 补救方案的选择应参考以前用过的方案，原则上不重复原方案。如方案中已应用克拉霉素或左氧氟沙星则应避免再次使用。
含铋剂四联方案：
（1）在之前Hp根除治疗失败的患者中，推荐传统含铋四联疗法，持续14 d，作为一种后续治疗选择。
（2）在之前接受Hp根除治疗失败的患者中，不推荐不含铋四联序贯疗法作为后续治疗。
（3）含铋剂四联疗法失败后，推荐含氟喹诺酮类药物的三联疗法或四联疗法。在氟喹诺酮类药物高耐药率情况下，可选择铋剂与其他抗菌药物或利福布汀组合的方案。
（4）PPI·克拉霉素三联疗法失败后，推荐经典铋剂四联疗法或含氟喹诺酮类药物的三联疗法或四联疗法作为二线治疗
（5）非铋剂四联疗法失败后，推荐经典铋剂四联疗法，或含氟喹诺酮类药物的三联或四联方案。
3.多次根除失败后怎么办?
在至少三种推荐方案失败的病例中，限制性推荐含利福布汀方案，谨慎使用。
（1）一线治疗（基于克拉霉素）和二线治疗（经典铋剂四联方案）失败后，推荐含氟诺酮类药物的方案，在已知氟喹诺酮类药物高耐药率地区，可考虑铋剂与不同抗菌药物或利福布汀组合的补救治疗。
（2）一线治疗（三联疗法或非铋剂四联疗法）和二线治疗（含氟喹诺酮类药物方案）失败后，推荐铋剂为基础的四联方案。
（3）一线治疗（铋剂四联疗法）和二线治疗（含氟喹诺酮类药物方案）失败后，推荐使用基于克拉霉素的三联或四联疗法。铋剂与不同抗菌药物组合是另外的选择。
4、启动再次治疗的时间间隔
有研究称，根除治疗失败后，细菌处于球形变，呈不活跃状态，再次治疗会降低根除效果，因此，对于治疗失败者，可考虑停药3个月左右，使细菌恢复原来的活跃状态，可提高再次治疗根除率。
也有报道称，多次失败后，可以给予患者两周以上的微生态制剂治疗。微生态制剂一方面可以改善患者的整个胃肠道环境，一方面可以降低抗生素带来的不良反应。半年后，重新对患者进行评估，制定治疗方案，效果会更好。
参考文献：
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[3]刘文忠，吕农华，等.借鉴国际共识，探讨适合我国国情的幽门螺杆菌感染处理共识[J].中华消化杂志，2017，37（3）：3.
文、排版丨王申冲
编校丨冯熙雯
审核丨邢辰