青光眼和高眼压症疗效的Meta分析
【作者单位】100034，北京大学第一医院眼科（魏雅慧、才瑜）；100091，北京大学第一医院统计室（李雪迎）
【通信作者】才瑜，Email:cai_yuu@hotmail.com
【摘要】 背景 选择性激光小梁成形术（SLT)和抗青光眼药物均可用于青光眼或高眼压症（OHT）的治疗，但目前还缺乏比较两种治疗方法的疗效和安全性的循证医学证据。目的 评价和比较SLT与抗青光眼药物治疗青光眼及OHT的疗效和安全性。方法 利用计算机检索Pubmed、Embase、Cochrane Controlled Trials Register database、万方数据库2016年5月前发表的关于比较SLT与抗青光眼药物治疗青光眼及OHT疗效的随机对照研究的文献，采用Revman 5.3软件进行Meta分析，疗效评价指标包括眼压下降幅度值（IOPR）和治疗成功率，安全性评价指标包括治疗的不良反应。采用加权均数差值（WMD）分析IOPR，采用比值比（OR）分析随访期间的治疗成功率。结果 纳入6项随机临床对照试验，样本量共361例598眼（高加索人243眼，亚裔291眼，其他人种64眼），研究对象均为青光眼或OHT患者，其中5项研究（431眼）比较了SLT与抗青光眼药物治疗后的IOPR，药物组患者IOPR比SLT组多0.21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），差异有统计学意义[WMD=-0.21 mmHg；95%置信区间（CI）：-0.30，-0.11；P<0.000 1]，各研究间无异质性（I2=0%）。纳入的6项研究均比较了2种治疗方法的成功率，药物组成功率高于SLT组，差异有统计学意义（OR＝0.57；95%CI：0.37~0.87；P=0.01），各研究间无异质性（I2＝13%）。结论 抗青光眼药物和SLT疗法对青光眼和OHT患者均有降眼压作用，但抗青光眼药物的降眼压效果优于SLT。
【关键词】 青光眼/治疗；高眼压症/治疗；选择性小梁成形术；激光/治疗用途；药物；随机对照临床试验；Meta分析
青光眼是不可逆性致盲眼病。统计数据表明，预计到2020年全球将有760万人罹患青光眼，到2040年，青光眼患者会增长至1,118万人[1]。目前，降低眼压仍然是延缓青光眼进展的主要方法，根据青光眼类型的不同可选择不同的方法，包括药物治疗、激光治疗和手术治疗[2-3]。药物疗法是临床上常用的传统方法之一，然而，药物治疗的不良反应、多次用药、经济负担等对患者的依从性和生活质量都产生了较大影响[4-7]。选择性激光小梁成形术（selective laser trabeculoplasty，SLT）通过激光点作用在小梁网组织上以促进房水流出，从而降低眼压，是非侵入性治疗青光眼的有效方式[8]。SLT曾主要用于开角型青光眼（open angle glaucoma，OAG）和高眼压症（ocular hypertension，OHT）的治疗[9]，但近期研究显示，SLT对房角部分开放的闭角型青光眼（angle-closure glaucoma，ACG）患者也有降眼压的效果[10-11]。SLT与药物治疗青光眼和高眼压症的有效性及安全性是临床医生关注的问题。本研究中采用Meta分析的方法对药物与SLT治疗青光眼和OHT的疗效及安全性进行比较，为青光眼临床治疗方法的选择提供参考依据。
1 方法
1.1 文献检索
检索Pubmed、Embase、Cochrane Controlled Trials Register database、万方数据库在2016年5月之前的英文及中文文献。英文检索词包括glaucoma，selective laser trabeculoplasty，Nd:YAG laser trabeculoplasty，YAG laser trabeculoplasty，randomized controlled trial，randomized，placebo及表1中所示药物名称；中文检索词为青光眼，激光，小梁成形术和表1中的药物。
1.2 研究类型的选择
纳入标准：研究对象为原发性和继发性青光眼或高眼压症患者的研究；年龄、性别、国籍和种族不限；随机对照研究。排除标准：既往行眼科手术或SLT或虹膜成形术；患者有10°范围内的晚期视野损害；原始数据不完整；将SLT作为预防性或辅助性的治疗措施。
1.3 文献质量评价和数据提取
按照Cochrane干预措施系统评价手册的质量评价标准对纳入的研究质量进行评价。RCT的质量评价标准包括：（1）随机方法是否正确；（2）是否做到分配隐藏；（3）是否对研究者、受试者采用盲法；（4）是否对测量者采用盲法；（5）有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析；（6）是否完整报告了结局指标；（7）其他偏倚。每项分为高风险、不清楚、低风险。
通过文献叙述和间接计算提取数据。提取内容如下：（1）方法学内容：文献作者、样本量、试验类型、盲法、随访时间；（2）受试者特征：年龄、性别、国籍、青光眼类型、基线眼压；（3）干预方法：SLT能量及范围、给药种类；（4）终点指标：眼压下降值、成功率、不良反应；（5）其他：治疗依从性、失访人数及处理。以上数据的收集和提取均由2名作者独立完成并进行核对，任何数据提取方面的差异通过协商解决。
1.4 统计学方法
采用Cochrane协作网RevMan 5.3软件进行Meta分析。统计学观察项目包括：（1）眼压降低幅度：入选病例的平均基线眼压与随访结束时眼压平均值的差值；（2）治疗成功率：在不需要补充其他治疗方式的前提下，治疗成功的眼数百分比。眼压下降幅度值为连续性变量，采用加权均数差值（weighted mean difference，WMD）及其95%置信区间（credibility interval，CI）进行分析。随访期间治疗成功率为二分类变量，采用比值比（odds ratio，OR）值及其95%CI 进行分析。异质性检验分析选择I2值统计量，0≤I2≤25%无异质性，25%<I2≤50%为轻度异质性，50%<I2≤75%为中度异质性，75%<I2≤100%为重度异质性。当I2≤25%时，使用固定效应模型（fixed effect，FE）进行效应量分析，I2>25%时，使用随机效应模型（random effect,RE）进行效应量分析[12]。P<0.05为差异有统计学意义。
1.5 敏感性及发表偏倚分析
对有明显异质性的指标根据用药的不同进行亚组分析，并通过移除单项研究来判断该研究的敏感性。通过漏斗图判断发表偏倚。使用Grade分级对该5项研究进行综合评价。
2 结果
2.1 文献的选择
根据Prisma检索流程[13]，通过检索数据库及其他来源共获得200篇文献，其中重复文献及不合格文献如综述、病例报告、病例对照研究、主题不相关等文献172篇。对纳入的28篇文献进行全文筛选，筛除非随机对照研究、回顾性研究、研究SLT的辅助效果的文献22篇，最终纳入2004~2015年间发表的临床随机对照研究文献6篇[11，14-18]（图1）。共纳入患者361例598眼（高加索人243眼，亚裔291眼，其他人种64眼），其中SLT组345眼，药物组253眼。纳入研究的基本资料见表2，其中5项研究为OAG的SLT与药物的对比，1项研究为ACG激光周边虹膜切除（laser peripheral iridotomy，LPI）术后且房角开放>180°患者SLT与药物的对比。3项研究为青光眼的SLT与多种药物的对比，3项研究为青光眼的SLT与前列腺素衍生物（prostaglandinanalogue，PGA）治疗的对比，随访期为4~60个月。在这些研究中，SLT多数选择360°，能量设置为0.2~1.77 mJ。SLT组患者眼压基线为23.5~29.3 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），药物组患者眼压基线为22.4~29 mmHg。这些研究对治疗成功的定义不同，2项研究定义为IOP≤21 mmHg，2项研究定义为IOP下降≥20%，1项研究定义为达到目标眼压，1项研究定义为IOP下降≥4 mmHg且IOP≤23 mmHg，且随访过程中视杯或视野无进行性改变，这些结果均是在不需要其他辅助治疗的前提下。表3为采用Cochrane风险偏倚评估工具对各项研究治疗进行评估的结果，其中高风险因素有Narayana-swamy等[11]和Nagar等[15]研究两组的基线平均眼压有统计学差异，Narayana-swamy等[11]和李忠强等[18]研究无药物洗脱期。由于此为SLT与抗青光眼药物的比较，对研究者及受试者均无法采用盲法。
2.2 SLT与药物治疗青光眼的疗效评价
2.2.1 随访期间眼压下降幅度比较此项分析共纳入5项研究431眼。Nagar等[15]研究中缺乏眼压下降的具体数据，未纳入。Meta分析显示，药物组眼压下降值比SLT多0.21 mmHg，且该差值有统计学意义（WMD=-0.21 mmHg；95%CI：-0.30、-0.11；P<0.0001），各研究间无异质性（I2=0%）（图2）。
图2 SLT或药物治疗青光眼和OHT患者降眼压幅度比较的森林图 SLT：选择性激光小梁成形术
2.2.2 随访期间治疗成功率比较此项分析共纳入6项研究598眼。在治疗成功率方面，Meta分析结果显示药物组治疗成功率高于SLT组，差异有统计学意义（OR＝0.57；95%CI：0.37~0.87；P=0.01），各研究间异质性检验提示无统计学异质性（I2＝13%）（图3）。
图3 SLT或药物治疗青光眼和OHT患者成功率比较的森林图 SLT：选择性激光小梁成形术
2.3 SLT与药物治疗青光眼的安全性比较
Narayanaswamy等[11]、Katz等[17]、Lai等[15]、Nagar等[17]和李忠强等[18]的5项研究提及青光眼治疗的不良反应的问题，但因原始数据不足及例数过少，无法进行Meta分析。其中Katz等[17]提及PGA组1例患者因为药物治疗的不良反应转为SLT治疗，Narayanaswamy等[11]提及PGA组2例患者因为出现药物治疗不良反应退出研究，不良反应分别为前葡萄膜炎和过敏性结膜炎。SLT治疗的不良作用发生概率较低，主要是术后早期可出现一过性眼压升高（升高幅度≥5 mmHg）及轻度前房炎症反应，经药物治疗后消失，严重的不良反应如持续性眼压升高、葡萄膜炎、虹膜周边与角膜粘连或黄斑水肿均罕见。
2.4 敏感性分析及发表偏倚
眼压下降幅度及成功率均无统计学意义的异质性。因为纳入的研究数量过少（<10），无法进行发表偏倚评价。表4为使用Grade分级对各项研究进行综合评价的结果。
3 讨论
SLT是20世纪末 Latina和Park[19]发明的青光眼的治疗技术，其激光束可选择性地作用于色素性小梁细胞，造成局部小梁组织的损伤，局部产生白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF），通过基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）途径引起细胞外基质重建，从而使房水的外流量增加；SLT的另一个可能机制是激光作用后导致小梁网细胞分化和重建，改善了房水的外流[20]。SLT对无色素细胞及周围组织结构无热损伤及凝固作用，使邻近组织不受损害，保持了小梁组织的结构完整，用于OAG的治疗并取得了良好疗效。对于房角部分开放的LPI术后ACG患者，SLT也可发挥降眼压作用。
近期的一项Meta分析对比了OAG和OHT患者SLT和PGA的疗效，没有涉及其他药物和ACG[21]。另一项Meta分析对比了SLT与药物治疗OAG和OHT的疗效[22]，也没有涉及ACG。所以，SLT和药物在治疗青光眼方面的比较需要进一步评价。该Meta分析中纳入的6项研究的结论均显示SLT与药物治疗青光眼在降压幅度和成功率方面无明显差异，而本Meta分析对纳入的6篇研究的结果进行综合分析，发现药物治疗青光眼时的降眼压效果优于SLT，且无统计学异质性，与以往的Meta分析结论有一定的差异，考虑与本文纳入的研究范围较广（涉及多种药物及ACG的研究）、研究设计质量较高（均为随机对照研究）有关。本研究表明SLT在青光眼的降眼压方面尚无法完全替代药物治疗，这对于指导青光眼的临床治疗有一定意义。
较多学者认为，SLT的禁忌证包括先天性青光眼、原发性或继发性ACG等。随着对SLT技术研究的深入，SLT的应用范围越来越广泛，一些曾经是治疗禁忌证的ACG已逐渐成为SLT的适应证。Narayanaswamy等[11]研究表明，SLT对ACG有降眼压作用。本研究中同时对OAG和ACG进行分析，结果无明显异质性，提示SLT对于房角仍部分开放的早期ACG患者或联合早期LPI使房角开放的患者有一定的治疗作用，这在以往的Meta分析中并未涉及。
青光眼患者长期使用多种药物给患者带来沉重的经济负担，而且患者的依从性差，影响治疗效果。SLT的一次性激光治疗可以获得中长期的降眼压效果，减少用药次数和药物带来的眼局部和/或全身的不良反应。另外有研究表明，SLT可减少OAG患者使用抗青光眼药物的种类[23]，提示虽然SLT在降眼压方面无法完全替代药物，但在临床工作中可作为抗青光眼药物治疗的辅助手段，以达到减少用药种类、提高患者依从性的效果。但是对于SLT是否切实提高了患者治疗的依从性和改善了生活质量仍需开展进一步的临床研究加以验证。
本文纳入英文研究文献5篇和中文研究文献1篇，纳入高加索人243眼，亚裔291眼，其他人种64眼，故文献发表语言及种族偏倚较小。但本文的Meta分析仍有一定的局限性，主要在于仅纳入了6项随机对照研究，且各项研究的随访时间不同，无法完全排除发表偏倚。Narayanaswamy等[11]和Nagar等[17]2项研究中2个组的基线平均眼压有统计学差异，Narayanaswamy等[11]和李忠强等[18]的研究未设置药物洗脱期，且各项研究中对降眼压成功的定义和标准不尽相同。所以临床上对本研究的结论应谨慎使用。关于SLT与药物治疗青光眼的有效性、安全性和依从性的评估仍需进行大规模、多中心的临床随机对照研究。
魏雅慧 李雪迎 才瑜. 选择性激光小梁成形术与抗青光眼药物治疗青光眼和高眼压症疗效的Meta 分析[J]. 中华实验眼科杂志, 2016, 34(11):1019-1024.
DOI：10.3760/cma.j.issn.2095-0160.2016.11.013
来源：选自医学空间战略合作伙伴《中华实验眼科杂志》，转载请注明出处！
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