——江西生物制品研究所股份公司创新发展纪实（上）
编者按：江西生物制品研究所股份有限公司（以下简称“江西生物”）始建于1969年，原为上海生物制品研究所江西分所，五十余年生物制药历史。2002年改制为有限责任公司，在井冈山国家经济技术开发区进行异地改造，厂房设施建设达20,000平方米。为目前中国境内最大的从事抗毒素及免疫血清类生物制品研究、生产、销售的生物制药高新技术龙头企业。
改革网记者 叶仕春 赵立东 报道
江西生物旗下有江生（深圳）生物技术研发中心有限公司（前沿科学与技术研究）、高台县天鸿沙草产业与生化科技公司（免疫马血浆生产及马匹的繁育与饲养）、赤峰博恩药业（兽药的研发、生产与销售，含生药及化药）、海南药物研究所（药品的委托研发、检测和安全性评价）等。公司在诸多领域走在全国前列：是国内规模最大的破伤风抗毒素（TAT）制造商（>40,000,000瓶/年），中国TAT市场份额占68％以上，TAT出口份额为95％，远销30余国；在全国抗毒素及抗血清领域，公司首家在产品中取消防腐剂，获得在灌装区域运用隔离器保护的药品生产许可证；建有现代的GMP血浆生产车间，标准化的马血清生产基地；在甘肃拥有世界最大、标准最高的GMP标准免疫马饲养基地，树立了免疫马采浆的行业标准；建有江西省最大的实验动物中心、省级企业技术中心以及符合GMP要求的免疫技术研发中心。在发展目标方面，提出建设海南省最完善的生物医药产品公共技术服务平台；与南方科技大学、深圳市疾病预防控制中心合作，计划构建基于马抗血清在抗击传染病方面具有的高效、广谱、安全、快速、经济、大量优势，建立应对重大感染性疾病的快速药物应答平台。
公司在高质量发展中，有哪些新理念、如何挑战“卡脖子”困难、在防控疫情方面有哪些突出表现、怎样做老百姓用得起的好药、有哪些成功经验和成效？对此，公司董事长、深圳市南山区人大代表、深圳创业服务协会副会长的敬玥,这位90后的女当家,以其特有的情怀和对民族企业的使命担当，运用大量数据和创新举措作了回答，其经验值得学习借鉴。
感染性疾病防治领域的“卡脖子”难题是什么？就是缺乏药物。任何疾病，只要有药可治，就不可怕。有药可防，就能消灭。但在临床上，很多由细菌和病毒导致的感染性疾病都缺乏针对性的治疗药物。
这个卡脖子问题是怎么形成的呢？这里面有技术的因素，也有利益的因素。技术上，随着现代社会卫生水平的提高，慢性疾病逐渐取代感染性疾病成为人类健康的头号杀手，近代药物体系的开发通常都是围绕慢性疾病，难以应对由频繁变异的病原体导致的感染性疾病。利益上，传染病经常被认为具有“一过性”，即感染也就一下子，传播也就一阵子，不像慢性病具有巨大的长期市场，业界较少投入资源研究。而感染性疾病治疗药物是保障人民生存的基本刚需，这个需求是必须被满足的，而且会一直存在。
江西生物勇探新路，继承了人类历史上经典的传染病防治药物技术体系-免疫抗血清疗法，历经五十余年的探索与钻研，通过不断研究和植入领先的技术工艺，挑战这个世界难题，为所有被感染性疾病所苦的患者提供效果好、用得起、供得上的药物。
从都市到山区，从山区到都市,这是江西生物的发展轨迹。它从无到有，扎根山区，逐步成长壮大的过程。再到都市时，已是行业翘楚，以创新的身姿探究着行业的前沿技术。
江西生物制品研究所股份公司，有50余年制药历史，是国家高新技术企业和AA*级A**守合同重信用企业。
血清疗法——让传统技术和老药焕发新生
一家延续50余年的生物制品研究所，接力棒已交接到新生代——90后敬玥手中。这位身材高挑的女当家，其光鲜的留学背景，前卫专业的理论知识，成就了她开阔的视野与创新的睿智。敬玥介绍，江西生物生产的药品是以马抗血清为基础。接种了疫苗的马匹会在血液中产生中和抗体，这些抗体被提取和纯化后就能治疗感染的病人。历史上很多危险的传染病都是通过抗血清进行治疗的，比如破伤风和白喉，在1890年埃米尔·冯·贝林和北里柴三郎发明抗血清之前都是死亡率极高的绝症。今天抗血清也被广泛应用于破伤风、肉毒和蛇毒中毒及狂犬病毒感染等致死率极高疾病的预防和治疗。
传统老药焕发新生。 最早的抗血清是直接从马体内抽取血液给患者注射，虽然能保住患者性命，但常常伴随严重的过敏反应或血清病。一代代科研工作者不断研究抗血清的纯化技术，将抗血清提纯浓缩，使用先进的纯化技术去除血清中的杂蛋白，通过特异性消化酶切除马源抗体中可能导致异源过敏的片段。经过充分纯化的现代抗血清产品已跻身最安全的药物之一，在各级医疗机构中广泛使用。据悉，江西生物的破伤风抗毒素产品已上市26年，国家药品不良反应监测中心记录近五年破伤风抗毒素不良反应率万分之一不到，平均仅为0.0094%。
多克隆抗体-大自然对抗传染病的*器武**。 抗血清的有效成分是一种独特的多克隆抗体。每个病原体表面都有用于入侵细胞的独特结构，抗体要能识别和结合这些结构，才有机会阻止病原体入侵细胞，进而将它们中和及清除出体外。自然界中的病毒和细菌随时都在变异，来逃避宿主免疫系统的攻击。为了在这场与病原微生物的斗争中存活，高等哺乳动物进化出了多克隆抗体系统。多克隆抗体由多种特异性抗体混合而成，能同时覆盖病原体表面的大部分结构，即使病原体因为变异导致部分表面结构变化，多克隆抗体依然能准确的识别和结合其他结构，从而防止免疫逃逸，形成广谱保护作用。
与多克隆抗体相对应的是单克隆抗体 。单抗是通过基因工程从细胞中表达出来的蛋白药物，制造时间长，成本高昂，一般只能结合单个特殊位点。它的优点是结构清晰，适合治疗靶点稳定的疾病，但遇到像新冠病毒这样“狡猾的敌人”时，就可能因为病毒快速变异导致无法识别新病毒的表面结构，从而失去药效。
抗新冠病毒血清——疫情之下的三年坚守
既然马源抗体能防治新冠病毒，为何在第一批防治药物中，包括研制疫苗，没有看到有马源抗体的名字出现？
对此，敬玥介绍说，疫苗和治疗药物的研发是不矛盾的。疫情防控的首要原则是防，其次才是治。疫苗的主要作用是预防感染和阻断传播，是疫情防控的重要*器武**，它被放在药物研发的首位是很合理的，也符合我国早期的疫情防控政策。事实上，在奥密克戎出现前，许多治疗药物的研发因为国内没有病例都已经陷入停顿，直到病毒变异导致疫苗难以完全阻断传播后，社会各界才加强了对新冠治疗药物的重视和投入。
疫情爆发三年来，全世界都在不断研发治疗新冠肺炎的药物，尤其国外已经有许多化药和单抗药物上市，但这两种药物体系在应对像新冠这样不断变异的病毒时具有一定的局限性，国外多款通过应急授权上市的单抗药物都因为对变异株无效退市了。
2020年疫情爆发后，江西生物就开始研发抗新冠病毒血清。通过与南方科技大学医学院王鹏教授课题组合作，研制出了有良好免疫原性的病毒表面蛋白（重组S蛋白RBD片段）抗原，用于马匹免疫。抗体实现量产后，为了检测抗体的药效，江西生物与南方科技大学医学院的传染病学专家李亮教授团队合作，和深圳市疾病预防控制中心一起，总共用原始株、德尔塔株、奥密克戎BA.1、BA.2和BA.5株都做了真病毒感染的中和实验，结果显示抗体对每一种变异株均有很好的中和效果，抗体在类器官中对德尔塔和奥密克戎BA.2的中和效果均达到了95%以上，这个结果刚在国际学术渠道发布了。”
“出来的结果太好了，一开始我们都不敢相信，重复做了几个月的实验，才敢对外发布。”敬玥介绍说。“现在新冠抗血清正在量产，很快可以进入临床。更宝贵的是我们打通了所有技术环节，以后如果再有新发传染病，我们有自信在3个月内做出抗体，6个月实现量产。”
抗血清这个行业有较高的准入门槛。对化药或者单抗药物的研究可以在有机合成或者生化实验室里进行，但对抗血清的研究需要跨越三个产业。马源抗体是给马匹接种疫苗后、从马匹血液中提取出来的抗体。要研制出一款马源抗体，那首先要有研究和制备抗原（能诱发免疫反应、引起抗体生成的物质，广义来说就是“疫苗”)的能力；然后要能饲养成千上万的马匹，保证它们的健康，应用科学的免疫规程注射抗原,确保它们的免疫系统产生良好的应答, 产出含高效价中和抗体的血浆；然后要在现代化的蛋白纯化车间里提取出需要的抗体。这相当于横跨了疫苗、养殖和抗体药物三个产业，不仅需要多方面的技术能力，也需要很强的统筹管理能力。
该新冠抗体是全球首款平价广谱抗新冠特效药物，由江西生物、江生（深圳）生物技术研发中心有限公司与深圳南方科技大学医学院、深圳疾病预防控制中心历时三年完成，对包括原始株、德尔㙮株和奥密克戎株在内的主要新冠变异株都有很强的中和效力，是深圳创新体制下“产学研用”合作体系产生的代表性成果。其科研成果在国内外学术渠道发表后，引起积极反响，受到了疾控专家的充分认可，药品也进入上市前冲刺阶段。
研发中心科研人员在细胞实验室的生物安全柜中持续开展新药研究。
社会责任和担当是药业企业的核心价值
国内外上市的新冠抗体药价格普遍在万元水平，对患者和医疗系统都是极大的负担，广大发展中和贫穷国家的老百姓更用不起。用药不均会导致病毒不断传播，形成更多有免疫逃逸可能的新变异株，只有为全球百姓提供效果好、用得起、供得上的特效药物，才更有可能终结疫情。新冠抗血清虽是原研创新药，前期研发和扩产投入大，定价会比较高，但也会尽量控制在一般患者能负担得起的水平上。“我们不想做老百姓用不起的药”，江西生物相关负责人表示。
一般情况下，一款新药研制周期长、成本高，上市后的价格也会高。企业都是逐利的，江西生物在研制新药时是如何控制成本的？定价时又有哪些考虑？对此，江西生物有新的理念和看法。新药的价格主要是由两方面因素决定的：药品本身的技术路线和公司的成本控制。其中，药品本身的技术路线是非常重要的因素。
目前，江西生物在研多抗制剂的平均研发时间是2-5年，平均研发成本是其他药物路线的1/10-1/100，而且项目从研究开始到进入临床前研究（动物体内外药效与安全性评价）的成功率是100%，这种药物路线本身的优势让我们能在为老百姓提供平价药的同时确保公司的利润空间，在保障自身生存发展的同时实现为全球百姓做放心药的愿景。
公司控制成本的方式包括规模化生产和打通产业链，这两点江西生物均已实现。公司2002年改制后就在井冈山经济技术开发区异地改造建厂，建成了年产5000万支破伤风抗毒素的生产线，在甘肃省建立了3.5万亩的免疫马饲养基地和20万亩的草原繁育基地，建成了符合GMP标准的免疫马血浆生产基地，打通了马抗血清生产的全产业链；2019年建立深圳研发中心，2020年收购海南药物研究所（CRO、GLP），2021年建成GMP级别抗血清中试生产车间，打通了生物制药从研发到上市的所有环节（包括研究、检测、中试生产、安全性评价、规模化生产）。完整的研发与产业链条确保江西生物能最大限度发挥出马抗血清药物路线快速、大量、经济的优势。
张掖市的3.5万亩免疫马饲养基地，是国内最大符合GMP管理规范的大型马场，制定了中国免疫马采浆行业标准。
价格亲民是好事儿，利润率过低的话，企业生存和发展会受影响吗？江西生物表示，公司首先在技术路线上下功夫，控制新药研发和生产成本。降低成本是由药品技术路线和公司规模化生产优势带来的，把握好了这两点，质量和价格不一定是敌人，反而会成为好朋友。药物质量和疗效好坏关乎使用者的生命安全，而价格高低不仅关乎药品使用推广范围和程度，更直接关乎患者的经济承受能力乃至生命。只有降低成本，才能为老百姓提供价格低廉的药品。对此，江西生物以企业的使命与担当，在研发、生产、销售各个环节形成质量和价格、成本和效益的有机统一，做老百姓用得起的好药。
创新发展的成功探索与经验
随着人民生活水平的逐步提高，百姓对药品的质量和安全也提出了更高的要求，公司始终坚持“为全球百姓做优质药品”的初心，孜孜不倦地追求着产品的高品质、高标准、严要求。江西生物严格推行和抓好“人、机、料、法、环”5个环节，落实全面质量管理要素。
一是人的要素：人是管理中最大的难点。一切的管理都是以人为本，其它的所有要素都和人高度相关，机器设备需要人操作、原材料质量需要人控制、工艺方法需要人创新和遵守，环境实施需要人设计和维护。为此，公司始终做到以人为本，完善外引内培的留人激励机制，确保公司人才稳定，为公司发展奠定基础。
二是机的要素：“机”是生产中所使用的设备、设施条件。一个企业要发展，设备、设施更新至关重要，好的设备、设施条件能提高生产效率，确保并提高产品质量。为此，公司在抗毒素及抗血清制造车间GMP改造和免疫马血浆生产采集GMP改造过程中，工艺设计和设备设施选型均采用高标准、高质量要求。
三是料的要素：在产业链高度细化的今天，物料质量和供应链管理成了物料管理的核心课题。“料”指物料，即原料、辅料、中间品、成品等产品用料。其质量及管理环节至关重要。为确保公司核心原料--免疫马血浆的质量，公司打通上游产业链，将免疫马血浆供应纳入全资子公司，由公司直接把控质量，建立GMP标准免疫马血浆饲养和采集基地，树立免疫马血浆采浆的行业标准，自行繁育马匹、自行种植饲草料，以确保免疫马血浆质量。
四是法的要素：工艺方法创新先行、持续优化、监督落地。“法”，指生产过程中所需遵循的规章制度。它包括：工艺流程，标准工序，设计图纸，生产SOP标准，检验SOP标准，各种操作规程等。为提高产品质量，引进人才，公司在各地建立创新研发平台，不断革新新技术、创新新产品，始终保持公司产品工艺技术先进，并不断创新革新，在实践当中监督落地。
五是环的要素：环是指产品制造过程中所处的环境。环境对产品的质量保障和提高至关重要，生物制品的生产环境要控制包括温度、湿度、压差、沉降菌、浮游菌、风速、风量等可能造成环境污染的所有因素。为了保障药品生产环境达到要求，公司首先从环境设计和设备设施等硬件上给以保障。例如，公司率先在灌装区域运用隔离器保护，再例如，在免疫马血浆采集上率先按GMP要求进行改造。这些措施的推进大大提高产品质量保障水平，并为进一步提升产品质量奠定了条件，例如在灌装区域运用隔离器为我们在产品中取消防腐剂提供了先决条件。（全文配图由江西生物公司提供）