食管癌是最常见的消化道肿瘤之一。中国是食管癌的高发区，每年全球的50%食管癌发生在中国，而其中90%是 食管鳞状细胞癌 （Esophageal squamous cell carcinoma, ESCC ） 。食管鳞状细胞癌具有症状出现晚，疾病进展迅速的特点，因此预后极差，中晚期患者5年生存率不到20%。临床上目前尚缺乏精准有效的靶向治疗方法。美国癌症基因体图谱计划 （The Cancer Genome Atlas, TCGA） 早于2017在 Nature 上发表 Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma 的文章 【1】 ，明确了90%的食管鳞状细胞癌都会有细胞周期通路的异常，其中57%和16%的患者有CCND1基因和CDK6基因扩增。CDK4/6因此能够成为食管鳞状细胞癌的一个重要的靶点。
近日， TCGA食道癌研究主席之一 Adam Bass 及其团队于 GUT 在线发表题为 Pan-ERBB Kinase Inhibition Augments CDK4/6 Inhibitor Efficacy In Esophageal Squamous Cell Carcinoma 的研究论文 【2】 ， 揭示了联合CDK4/6*制剂抑**和泛ERBB家族*制剂抑**能够有效的抑制食管鳞状细胞癌的生长。
研究团队首先分析了TCGA中ESCC, HNSCC (头颈部鳞状细胞癌) 和LUSCC (肺鳞状细胞癌) 患者数据库，发现74%-90%的患者均具有细胞周期异常，19%-57%的患者有CCND1扩增或过表达。而大多数的ESCC细胞系均对CDK4/6*制剂抑**palbociclib敏感或较敏感。但体外及体内实验均发现palbociclib单药容易产生耐药性，证明虽然相比于对照组palbociclib能够明显的减慢肿瘤的生长，但肿瘤还是持续的长大，提示需要有效的联合治疗药物。
为探寻食管癌治疗的新靶点，研究团队与博得研究所 （broad institute） Achilles计划癌症依赖性图谱项目研究团队进行合作 【3】 ，探寻食道癌细胞对某些基因产生依赖，以帮助自己存活和生长。癌细胞因此产生的基因依赖性可能成为开发新型精准药物或其他癌症治疗策略提供新的靶点。研究人员分析发现大多数的鳞状癌细胞系均比较依赖于 表皮生长因子家族 (epidermal growth factor receptor families, ERBBs ) ，特别是EGFR, ERBB2和ERBB3。而药物筛选试验 (drug screen) 也发现，相较于非鳞状细胞癌，鳞状细胞癌细胞对表皮生长因子*制剂抑**更加敏感，提示ERBBs能够成为食管鳞状细胞癌的有效靶点。
然而体外实验发现单纯的泛ERBBs*制剂抑**afatinib也不能持续的抑制ESCC细胞生长。于是研究团队团队将palbociclib和afatinib进行联合治疗，发现该联合治疗能够有效的抑制鳞状细胞癌的生长。进一步的实验证明该联合治疗能够有效的抑制MAPK信号通路，使癌细胞停留在有丝分裂间期从而有效的抑制癌细胞的生长。裸鼠成瘤实验也证明了该联合治疗能够有效的抑制多种ESCC细胞系肿瘤的生长。
为了探寻ESCC对ERBBs依赖的机制，研究团队分析了鳞状细胞谱系转录因子 (SOX2, TP63和KLF5) 【4】 和ERBBs的关系，发现KLF5和ERBB2/3的表达有明显的相关性，KLF5和H3K27ac ChIP-seq实验表明，KLF5能够绑定在ERBBs的enhancer上，调节ERBBs的表达。调低KLF5的表达不仅能够显著的降低ERBBs的表达，还能够加强palbociclib*伤杀**肿瘤细胞的效果。
综上， 本文探寻了食管鳞状细胞癌的联合靶向治疗策略，提出了细胞周期蛋白CDK4/6*制剂抑**和ERBBs*制剂抑**联合用药的治疗方式，对该类癌症的治疗提供了新的治疗选择。
本文的第一作者是哈佛大学/Dana-Farber癌症研究所的 周锦 博士和 张周巍 博士。 吴仲 博士和 Adam Bass 教授为本文的通讯作者。
原文链接：
https://gut.bmj.com/content/early/2021/03/30/gutjnl-2020-323276
制版人：十一
参考文献
1. Adam Bass，et al.” Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma” Nature 541,169-175(2017)
2. Jin Zhou, Zhong Wu, Zhouwei Zhang, et al.“Pan-ERBB Kinase Inhibition Augments CDK4/6 Inhibitor Efficacy In Esophageal Squamous Cell Carcinoma.” Gut . doi: 10.1136/gutjnl-2020-323276
3. Robin M. Meyers, Jordan G. Bryan, James M. McFarland, et al. Computational correction of copy number effect improves specificity of CRISPR-Cas9 essentiality screens in cancer cells. Nature Genetics 49, 1779–1784. (2017)
4. Jiang, Y.Y. et al. TP63, SOX2, and KLF5 Establish a Core Regulatory Circuitry That Controls Epigenetic and Transcription Patterns in Esophageal Squamous Cell Carcinoma Cell Lines. Gastroenterology (2020)
5. Zhang, X. et al. Somatic Superenhancer Duplications and Hotspot Mutations Lead to Oncogenic Activation of the KLF5 Transcription Factor. Cancer Discovery 8, 108-125 (2018).
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