高血压与房颤有着密切的联系：一方面，高血压与房颤常常并存，约50％以上的房颤患者合并高血压；另一方面，高血压是房颤发生的高危因素。因此，血压管理也是房颤综合管理中的重要一环。越来越多的研究发现，在心血管高危患者中血压水平与不良心血管事件存在“J型曲线”效应，即血压降至某一特定水平时心血管事件发生率随之下降，但进一步降压后心血管事件发生率反而有所增加。因此越来越强调血压控制目标不能太过激进，要确定一个相对合理、安全的目标。新近的高血压指南推荐对于心血管风险高危患者，降压目标值为120-129/70-79mmHg
[1]。
合理的抗凝治疗是房颤患者预防血栓栓塞事件的有效措施，但与此同时也增加了出血等并发症的风险。与维生素K拮抗剂华法林相比，新型口服抗凝剂如达比加群、利伐沙班有效性相当甚至可能更优，但出血风险更低。那么，在长期口服抗凝剂的房颤患者中，血压水平与不良心血管事件的这种“J型曲线”效应是否仍保持不变？血压水平与出血风险是否具有相关性？血压降至多少才算合适？血压水平是否会对不同种类的抗凝剂的疗效产生影响？目前尚不清楚。最近在Eur Heart J 上发表的RE-LY子研究
[2]
，探讨了在长期口服抗凝药的房颤患者中，血压变化谱与不良心血管事件及出血风险的关系，将会对以上这些问题做一个很好的解答。
作者：王悦，吴小凡 首都医科大学附属北京安贞医院
研究目的
主要探究在长期口服抗凝剂的房颤患者中，收缩压（SBP）和舒张压（DBP）水平与心血管事件（全因死亡、卒中和体循环栓塞）及出血事件的关系，并评估血压水平是否会影响新型口服抗凝剂的疗效。
研究设计
RE-LY研究[3]共入选了18,113例非瓣膜性房颤合并至少1项卒中危险因素的患者（年龄≥75岁，年龄65-74岁同时合并糖尿病、高血压或冠心病，既往卒中或TIA，心力衰竭<LVEF<40%、心功能NYHA II级或更严重心衰症状>），随机分为华法林开放组、达比加群110mg BID及150mg BID双盲组，平均随访2年，主要终点事件为卒中和体循环栓塞的发生率，主要安全性终点为大出血的发生率。
在18,113例患者中，只有具有基线血压或随机分组后血压值的患者被纳入此项子研究，所有入组患者在随机分组后14天、第一年每隔3个月、第二年每隔4个月进行随访，并测量1次血压。最终18,107例患者完成血压监测，2年随访率达到99.9%（图1）。
图1：研究流程图
研究结果
1.平均达到的SBP水平与不良心血管事件及出血事件的关系
结果显示，当SBP在120–130mmHg或130-140mmHg时，全因死亡风险最低；SBP<110mmHg或≥160mmHg组全因死亡风险明显增加（SBP<110mmHg：HR 2.78，95%CI 2.28–3.38；SBP≥160mmHg：HR 1.79, 95%CI 1.24-2.60）；当SBP位于120–130mmHg时，卒中或体循环栓塞风险（SSE）最低，SBP≥160mmHg时，SSE风险明显升高（HR 3.35，95%CI 2.09–5.36）；当SBP<120mmHg时，大出血及任意出血风险明显增加，而SBP≥140mmHg时，只有任意出血风险明显增加，大出血风险没有变化（图2）。
图2：根据平均达到的SBP水平进行分组，观察不同组间结局事件的发生率（以SBP 120–130mmHg为参考值）
平均达到的SBP或DBP：基线BP与随访过程中实际测得的BP（不包括不良事件发生时或发生后的BP）的平均值。
2.平均达到的DBP水平与不良心血管事件及出血事件的关系
结果显示，当DBP在70–80mmHg时，全因死亡风险最低，DBP<70mmHg或≥90mmHg组全因死亡风险明显增加（DBP<70mmHg：HR 1.55，95%CI 1.36–1.77；DBP≥90mmHg：HR 1.88, 95%CI 1.43–2.46）；DBP≥90mmHg组卒中或体循环栓塞风险明显升高（HR 2.33，95%CI 1.60–3.40）；当DBP<70mmHg时，大出血风险明显增加（HR 1.55，95%CI 1.35–1.78），而DBP≥80mmHg，风险未再增加。任意出血风险在DBP<70mmHg和DBP≥80mmHg时明显增加（图3）。
图3：根据平均达到的DBP水平进行分组，观察不同组间结局事件的发生率（以DBP 70–80mmHg为参考值）
3.SBP水平与不良心血管事件及出血事件的曲线关系
结果显示，SBP水平与全因死亡和任意出血风险存在J型曲线关系，即在低SBP水平（SBP<120mmHg）或高SBP水平（SBP>140mmHg），全因死亡和任意出血风险明显增加。而卒中风险在高SBP水平，随着SBP的升高而明显增加，大出血风险却在低SBP水平，随SBP的下降而显著增加，在高SBP水平无明显变化（图4）。
图4：以SBP为连续变量，利用样条回归法分析SBP水平与不良结局事件的关系
这种现象产生的机制可能与血压水平对血管重塑的影响有关。与正常血压患者相比，血压水平较低的患者血管管壁更薄，脆性增加，因此更容易发生破裂出血；而对于血压偏高的患者，由于在长期高压刺激下，血管管壁发生代偿性增厚，导致管腔变窄，更容易发生卒中事件。
4.血压水平对不同口服抗凝剂治疗效果的影响
研究结果与RE-LY整体人群研究结果相似：不论收缩压和舒张压控制情况如何，与华法林相比，达比加群110mg BID显著降低了大出血及任意出血风险（大出血：HR 0.80，95%CI 0.70–0.93；任意出血：HR 0.79，95%CI 0.74–0.84），但两组在全因死亡及SSE风险上无统计学差异。与华法林相比，达比加群150mg BID明显降低了全因死亡、SSE及任意出血风险（全因死亡：HR 0.85，95%CI 0.75–0.97；SSE：HR 0.62，95%CI 0.49–0.77；任意出血：HR 0.62，95%CI 0.49–0.77），但两组在大出血事件发生上无统计学差异（图5）。
图5：比较在不同血压水平，三个治疗组间结局事件的发生率
结 论
在长期抗凝治疗的房颤患者中，血压较低时，大出血及死亡风险显著增加；在血压水平较高时，卒中或体循环风险明显增加，但大出血风险没有变化。由此可见，对于房颤患者，尤其是长期接受口服抗凝剂的患者，血压的高低对其预后有很大的影响，维持合理的血压水平是至关重要的，强化降压治疗可能不仅不能进一步降低心血管事件风险，还会引起结局恶化。
因此，在房颤患者血压长期管理中要制定个体化方案，确定合理的降压目标，不宜过度降压，至于最佳目标值是多少，仍需要更多的前瞻性、大型的临床研究加以验证。
专家述评
高血压和房颤均是目前心血管领域面临的重大课题，且两者具有双向关系。高血压患者发生房颤的风险高达1.7倍。发生房颤时，高血压患者更容易出现卒中和心衰等并发症。高血压的治疗在房颤综合管理中越来越重要。
事实上，虽然在开始口服抗凝剂之前通常会考虑血压值，但治疗期间血压波动对不良事件的影响却关注较少。已有多项研究表明在高血压、糖尿病、卒中等心血管高危患者中，血压水平与不良心血管事件之间存在“J型曲线”效应，但在口服抗凝剂的房颤患者中是否存在类似的关联尚不清楚。
这项RE-LY子研究围绕这一问题作了详细分析。研究发现，收缩压（SBP）水平较低（SBP<120mmHg）时发生大出血的风险显著增加，最低风险在SBP位于120-130mmHg左右。值得注意的是，当SBP>130mmhg时，大出血的风险并未随着SBP升高而增加。在SBP位于120-130mmHg时，卒中或全身性栓塞（SSE）风险最低，在SBP水平较高（SBP>140mmHg）时，SSE风险明显增加。
对于这一观察结果，可能的原因是什么？我们猜测血管形态和功能对慢性高血压的反应可能存在适应性变化，当血压水平较低时，血管脆性更大，更容易出现出血事件，而当血压水平较高时，血管发生代偿性增厚，管腔变窄，更容易出现卒中事件。另外，既往研究发现与无高血压病史患者相比，高血压患者出血风险更大。韩国一项注册研究纳入298 374例未接受抗凝治疗的房颤患者，发现在血压水平较低时，高血压患者比无高血压病史患者更容易出现心血管事件。因此，高血压病程对结局事件也可能产生影响，而RE-LY研究并未纳入这个变量。未来，我们应该设计更多研究来验证这一结果。
综上所述，在长期抗凝治疗的房颤患者中，血压过低或过高对其预后有很大的影响，维持合理的血压水平对于卒中和出血事件的预防至关重要。结合本研究数据，对于口服抗凝剂的房颤患者，最佳血压目标值可能是120-129/70-80mmHg左右，因为在这个范围内心血管事件及出血风险最低。这与最近ESC和ACC高血压指南推荐的降压目标值是一致的。鉴于该研究是RE-LY试验的回顾性二次分析，因此需要更多大型前瞻性研究来进一步验证。
参考文献：
1. Williams B, Mancia G, Spiering W, et al; ESC Scientific Document Group. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J. 2018; 39: 3021–104.
2. Böhm M, Brueckmann M, Eikelboom JW, et al. Cardiovascular outcomes, bleeding risk, and achieved blood pressure in patients on long-term anticoagulation with the thrombin antagonist dabigatran or warfarin: data from the RE-LY trial. Eur Heart J. 2020; 41: 2848-59.
3. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009; 361: 1139-51.
专家简介
吴小凡教授
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首都医科大学附属北京安贞医院主任医师，教授，博士研究生导师，现任安贞医院心内二十一病房B区副主任
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入选“教育部新世纪优秀人才”（2012年），“北京市卫生系统高层次卫生技术人才”（2013年）， “北京市百千万人才” （2019年）
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主要从事冠心病精准介入治疗和综合防治，精通各种腔内影像与生理学技术在冠脉介入手术中的应用
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全国心血管疾病介入诊疗技术培训项目培训基地（冠心病介入）导师
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主要社会兼职：中华医学会心血管分会委员，北京心脏协会理事，北京医学会心血管分会青年委员，中国老年保健协会心血管疾病预防与康复专业委员会常务委员，中国医师协会整合医学分会心血管病专业委员会委员，美国心脏病学会委员（FACC）
