血栓形成的发病机制
诊断血栓性APS必须同时具备以下标准：（1）至少2次aPLs（或anti-β2GPI）检测阳性（间隔12周以上）；（2）发生1次及1次以上的动脉、静脉或微血管血栓形成事件。据估计，50岁以下的患者，患有血栓性APS合并中风、心肌梗塞或深静脉血栓的占比分别为16.67%（1/6）、11.11%（1/9）和9.10%（1/11）。APS是公认的普通人群中获得性高凝状态的最常见原因，也是造成青年缺血性卒中的重要原因。血栓形成事件在APS中是一个“二次打击（two-hit）”的过程。aPL持续攻击血管壁（内皮）并激活循环免疫细胞（中性粒细胞、单核细胞）和血小板形成了“第一次打击”，aPL降低了受到“第二次打击”（如感染或受伤）时发生血栓形成的阈值。此外，有25%的患者在采取积极恰当的抗栓治疗后仍然出现反复血栓形成，进一步强调了血栓形成风险极有可能与aPL和APS有关。
动物模型为研究aPL促血栓形成提供了透彻的见解，使研究者证实了血栓形成的“二次打击”假说，并使分子研究确定了支持aPL介导血栓形成的促血栓形成和促炎症的生物学过程Pierangeli和Harris在20世纪90年代初建立了第一个静脉血栓形成模型，在此基础上，研究者们又建立了通过转移从病人身上分离的人单克隆或多克隆aPL来诱导血栓形成的多个模型，其中最常见的是通过局部血管损伤诱导血栓形成。此外，还可建立“慢性（Chronic）”体内模型开展对血栓性APS的研究，即通过注射β2GPI免疫小鼠诱发产生鼠抗人aPL抗体（mouse antihuman aPL）。同样地，采用不同细胞来源（如内皮细胞和免疫细胞）的体外研究对证明aPL致病性也至关重要。
产科并发症的发病机制
早在40年前，就初步探索了aPL与复发性流产的关系。aPL很可能是复发性流产和晚期胎盘介导妊娠并发症的唯一可识别危险因子。APS的产科并发症包括以下三种：（1）非母亲解剖学或激素异常以及亲代染色体原因导致的复发性流产（妊娠10周内连续3次或3次以上发生不明原因自然流产）；（2）1次或1次以上发生不明原因10周及10周以上形态正常胎儿死亡；（3）1次或1次以上，妊娠34周前形态正常的新生儿早产，由于子痫、重度子痫前期或胎盘功能不全导致。胎盘血栓形成、炎症和补体激活在产科APS发病机制中均发挥重要作用。产科APS的发病机制跟血栓性APS的可能不同，至少在早期复发性流产时是如此，因为此时胎盘还未形成完全。
因此，血栓形成可能并不是这种并发症的主要原因。补体激活可能在早期妊娠丢失中起主要作用，在小鼠模型中可明显观察到，与注射从非APS患者中纯化的IgG相比，注射从APS和复发性流产患者中纯化的IgG的小鼠娩下死胎和低出生体重幼崽的情况明显增多。通过使用C3转化酶*制剂抑**或抗体或多肽阻断C5a-C5a受体相互作用，来抑制补体的级联反应，进而阻断aPL在妊娠早期产生的有害影响。此外，在缺乏C3的小鼠中没有观察到同样的结果。这一发现在利用肝素预防早期产科并发症的研究中得到进一步证实，肝素在阻断aPL诱导的补体激活中发挥了相关作用，而不是它本身的抗凝作用。但胎盘血栓形成是导致晚期妊娠并发症的主要原因，这一点从晚期妊娠并发症妇女的胎盘组织病理学结果中可以明显观察到，胎盘存在胎盘血栓或梗塞的特征。
灾难性抗磷脂综合征（CAPS）
CAPS是一种罕见（占<1%的APS患者）但可致命的特殊类型APS，其特征是多处微血管血栓形成从而导致多器官衰竭。受影响最严重的器官包括肾、肺、中枢神经系统、心脏和皮肤。1992年，南非开普敦的Ronald Asherson首次用了CAPS一词来解释这种疾病。CAPS与血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）、弥散性血管内凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）和败血症中出现的系统性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）具有共同特征。因此，有可能造成CAPS的诊断偏差。CAPS可能是APS的初次发病表现，也可能是既往诊断APS中的一种并发症。APS的急性发作通常有一个诱因，例如感染、手术或停用抗凝物。
APS中血栓形成治疗的研究进展
尽管APS是一种自身免疫性抗体介导的疾病，但最初是使用肝素和VKAs治疗急性血栓形成，而不是免疫抑制治疗。1987年初，Bingley和Hoffbrand报道了两例反复动脉血栓形成患者，由于一开始使用类固醇和硫唑嘌呤治疗但aCL水平并没有降低，后改为华法林（warfarin）治疗。华法林是VKAs中最常使用的药物，并且一直是血栓性APS治疗的首选。20世纪90年代，病例系列的观察数据显示，与其他血栓性疾病患者相比，APS患者的血栓形成复发率非常高，因此提倡用高强度的口服抗凝剂预防APS患者血栓形成（即达到大于中等强度INR的目标INR[设定为2.0-3.0]）。不过这种情况在两项随机对照试验（RCTs）结果发表后有所改变，研究发现，高强度华法林（INR：3.0 4.0）预防反复血栓形成的效果并不优于中等强度华法林（INR：2.0-3.0）。
尽管如此，这些试验中存在一些重要的局限性，例如动脉疾病患者的代表性不足。一项Meta分析了前面所述的RCTs研究，结果显示接受高强度华法林治疗的患者发生轻微出血的几率明显较高。Antiphospholipid Antibodies and Stroke Study（APASS）是一项前瞻性队列研究，比较了华法林抗凝剂（目标INR值：1.4-2.8）与阿司匹林（325 mg/d）在预防APS患者脑卒中方面的作用。研究结果显示两者间比较效果没有差异；但该研究的重要局限性在于仅在研究中检测了aPL，包括作为实验室诊断标准的IgA抗体，并且队列的平均年龄比以往的研究要高。所有这些局限性使得研究招募的部分患者可能并不患有APS。
因此，与静脉血栓形成患者的治疗相比，动脉血栓形成APS患者治疗的最佳抗凝强度仍有争议。目前的常规治疗方案是使用目标INR值为2.0-3.0或3.0-4.0的VKAs，单一或双重抗血小板药物，或联合VKAs和抗血小板治疗。
直接口服抗凝剂
直接因子Xa（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）和凝血酶（达比加群）*制剂抑**比起VKAs来说，因其药物和食物相互作用较少、不易诱发颅内出血，更重要的优势是无需定期检测，已成为静脉血栓栓塞（不是APS）患者的标准抗凝剂。第一项成功比较DOAC（利伐沙班）与华法林的RCT是以实验室而非临床终点作为主要结局指标；尽管如此，两组在6个月的随访中均未发生反复血栓形成或大出血事件。但是，另外三项RCTs、系统综述和几个病例系列和队列研究的Meta分析的数据显示，在三阳性aPL患者中使用DOACs治疗的效果不如华法林。
三项试验中，两项比较了利伐沙班与华法林，一项比较了阿哌沙班与华法林；其中有两项因接受DOACs治疗的患者动脉血栓形成过多而提前终止。这三项试验均认为DOACs治疗患者造成反复血栓形成明显增多，特别是三阳性aPL患者。在动脉循环中发生复发的事件有缺血性脑卒中和心肌梗死。
继TRAPS试验的发现及其在2018年提前终止后，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和英国药品和健康产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）不建议使用DOACs治疗血栓性APS，特别是三阳性aPL患者。英国血液病学会（British Society for Haematology）也采取了类似的要求，并建议DOACs不应用于患有三阳性aPL或动脉血栓史的APS患者。尽管没有足够的证据对非三阳性（单阳性或双阳性）APS合并静脉血栓形成的患者做出强有力的推荐，但指南建议对这些患者也使用VKAs而不是DOACs进行治疗。
有一项关于比较DOACs与VKAs的RCT的系统性综述和Meta分析，包括4项涉及472例患者的开放标签RCT，研究表明，与VKAs治疗相比，DOAC治疗会增加动脉血栓形成风险（[OR]: 5.43, 95%[CI]: 1.87–15.75, p < 0.001, I2 = 0%），特别是中风。然而，两种抗凝剂与后续的静脉血栓性事件（OR：1.20，95% CI：0.31-4.55，p= 0.79，I2 = 0%）或大出血风险没有明显关联（OR：1.02，95% CI：0.42-2.47，p = 0.97，I2 = 0%）。
APS患者反复血栓形成治疗和免疫调节
有一部分APS患者即使使用VKAs进行标准抗凝，血栓形成仍然会复发。对于这类患者，通常建议将目标INR值从2.5（2.0-3.0）提高到3.5（3.0-4.0）或在标准强度华法林的基础上增加抗血小板治疗。对于一小部分上述治疗后仍然再次发生血栓形成的患者，目前的替代治疗方案有限。这包括改用LMWH，如高强度的LMWH（每天给药一次，维持anti-Xa峰值在1.6-2.0 IU/mL；每日给药两次，维持anti-Xa峰值在0.8-1.0 IU/mL），或联合使用抗凝治疗与免疫抑制和/或免疫调节，包括一直使用的利妥昔单抗、HCQ、他汀类药物、补体*制剂抑**和mTOR*制剂抑**（如西罗莫司）的治疗程式。目前，HCQ在这些非抗凝剂的选择中是最受关注的。根据HCQ的多效性抗炎作用、抗凝和抗血小板作用，提出了它可能成为预防APS反复血栓形成或辅助治疗妊娠并发症的假设。
一项前瞻性非随机小型研究中，40例原发性APS患者平均分成两组，分别接受VKAs+HCQ 400 mg/d联合治疗和单用VKAs治疗，结果显示接受HCQ治疗患者的反复血栓形成减少。两组患者的aPL资料具有可比性。单用VKAs治疗的APS患者中出现6例（30%）反复静脉血栓形成，在随访期间（36个月）患者接受VKAs+HCQ联合治疗过程中均没有发生反复血栓形成，但aPL也未转阴。目前，欧洲药品管理局已批准HCQ作为孤儿药，用于在充分的抗凝治疗下仍有顽固性或复发性血栓形成的APS患者。
APS妊娠并发症的治疗进展
初期研究显示，如果不进行治疗，90%以上APS妇女的妊娠会以流产告终。为了改善APS妇女的妊娠结局，试验了包括皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白在内的免疫调节疗法。然而，使用强的松和阿司匹林治疗不能有效改善活产率，反而增加了早产的风险。1997年，Rai和同事发表的一项RCT，比较了阿司匹林+皮下注射普通肝素（unfractionated heparin，UFH）联合治疗与单用阿司匹林治疗对aPL持续阳性的复发性流产患者妊娠结局的影响。与单用阿司匹林治疗相比，阿司匹林和肝素联合治疗使患者活产率显著提高。
因此妊娠失败发病机制也可能涉及血栓形成过程。但是早期流产发生在胎盘形成之前；因此，肝素对改善活产率的影响可能有多种因素，包括其抗补体和抗炎作用。这在后来Girardi等人的观察中也显示了补体激活对早期复发性流产的重要性，即肝素可能通过抑制补体而不是因为其抗凝特性发挥作用。
CAPS的治疗
CAPS是一种非常罕见的APS类型，因此针对CAPS的治疗是基于个案报道、系列病例和专家意见的经验，而非临床试验证据。CAPS的高死亡率除了采取积极治疗措施，还综合使用了包括亲本抗凝（主要是UFH，通过肝素anti-Xa水平而不是活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time，APTT）来监测抗凝效果）、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换疗法和免疫抑制疗法（如利妥昔单抗、前列环素、纤溶物、补体*制剂抑**和去纤维肽），但成功率不一。
欧洲抗磷脂抗体论坛（European Forum on Antiphospholipid Antibodies）于2000年建立了CAPS Registry，这是一个关于CAPS的国际注册中心，用于收集CAPS患者的临床、实验室和治疗数据。对CAPS注册中心500例CAPS患者的数据分析显示，与不使用抗凝物相比，用肝素抗凝可以获得更高恢复率有关（63% vs. 22%, p<0.0001）。不过，应用抗凝、大剂量类固醇、血浆置换和/或静脉注射免疫球蛋白联合治疗可以实现最高生存率（71.4%）。
无症状aPL携带者的治疗
有研究证明，无血栓形成史的aPL携带者应当接受原发性血栓预防治疗。一项纳入258例无症状aPL携带者的前瞻性观察研究确定了第一次血管事件的发生率和风险因素：在35个月的中位随访中，无症状aPL携带者血栓形成的年发生率为1.86%，而普通人群的年发生率为0.1%。高血压和LA是血栓形成的独立危险因素。另一项纳入104例三重aPL携带者的研究报告，这类患者血栓形成的年发生率为5.3%，10年累积发生率为37.1%（95%CI：19.9-54.3%）。
在这项研究中，阿司匹林预防对降低血栓栓塞事件的发生率没有显著益处。抗磷脂抗体乙酰水杨酸（Antiphospholipid Antibody Acetylsalicyclic Acid，APLASA）是一项随机对照研究，98例无血栓形成史的aPL携带者被纳入研究并接受阿司匹林（48人）或安慰剂（50人）治疗。结果显示两组间急性血栓形成发生率没有差异（阿司匹林组：2.75/100例·年 vs. 安慰剂组：0/100例·年（危险比：1.04，95% CI：0.69-1.56；P = 0.83））。
有待回答的一个重要问题是，aPL三阳性携带者是否应该接受原发性血栓预防治疗。目前我们的做法是对无禁忌症的aPL三阳性携带者给予HCQ治疗。不论aPL情况如何，都应向所有携带者提出建议，以改善血栓形成的可变危险因素（如吸烟、高血压和糖尿病，这些都应在患者中得到充分解决）。高胆固醇血症应通过他汀类药物和饮食调整进行治疗。
结 语
APS是一种由异质性群体aPL介导的血栓性自身免疫疾病。虽然aPL与血栓性和妊娠并发症之间存在明确关联，有多种致病机制，涉及多种途径，但在疾病的发病机制中仍有许多未知的领域。尽管该疾病具有自身免疫性，但抗凝仍然是治疗血栓性APS和产科APS的主要手段。VKAs是血栓性APS患者的首选口服抗凝剂，尤其是aPL三阳性和动脉血栓形成患者，而LMWH和LDA则用于有产科并发症史的妇女。越来越多的研究报道了使用其他药物治疗血栓性APS和产科APS或生物制剂治疗CAPS的好处，如免疫*制剂抑**HCQ。
近来，生物制剂贝利木单抗（belimumab，一种最近被批准用于SLE的B细胞*制剂抑**）的第一个II期前瞻性开放标签试验已经启动，用于治疗难治性APS患者和/或出现非标准表现（如网状青斑）的患者。引入新型药物以丰富我们的治疗手段是很有前途的，无疑会促进更多研究，推动抗磷脂综合征（APS）治疗方法的进步。
下篇完。
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文献来源：Arachchillage DJ, Pericleous C. Evolution of Antiphospholipid Syndrome. Semin Thromb Hemost. 2023 Jan 16. doi: 10.1055/s-0042-1760333. Epub ahead of print. PMID: 36646109.
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