我们都知道，痛风是因为嘌呤代谢异常，导致尿酸盐结晶沉积在人体容易受累和受凉的关节，在一定诱因影响下出现炎症反应的代谢性、晶体性、炎症性、风湿免疫性疾病。痛风人群往往自制力差，加上急性痛风发作往往有自限性，有些痛风患者甚至连止痛药都不愿意用。

为什么痛风患者不愿意用诸如秋水仙碱、非甾体抗炎药乃至糖皮质激素之类的消炎镇痛药物呢？老刘临床上发现，不少患者对于药物的使用还是存在有偏见和误区。当然要纠正一个人的观念不难，要纠正一群人的观点需要若干次的苦口婆心。

那么有没有副作用较小又能及时为痛风患者止痛的药物呢？其实是有的，不过临床上受医院条件限制、采购限制和使用率的限制，有些药物并没有被大范围使用，比如生物制剂。生物制剂可以用来治疗急性痛风性关节炎的发作吗？答案是肯定的。

生物制剂治疗急性痛风是目前研究的方向

痛风临床上可以使用的生物制剂有哪些？

所谓生物制剂，是指用细胞或微生物及其代谢产物的有效成分、动物毒素、人或动物的血液或组织等加工而成的作为预防、治疗、诊断相应疾病的生物制品。当然也有狭义的概念，也就是当前医学界的概念：就是采用DNA重组技术或其它生物性激素研制的蛋白质或核酸类药物。

在风湿免疫科上，生物制剂的应用其实比较广泛，比如肿瘤坏死因子*制剂抑**、白介素-1拮抗剂、白介素-6拮抗剂、CD20单克隆抗体、T细胞共刺激因子调节剂、B淋巴细胞刺激因子*制剂抑**等；说这些专有名词或许太过生疏，那么如果说TNF-1、阿那白滞素、托珠单抗、利妥昔单抗、阿巴西普、贝利单抗等您或许熟悉一二；如果您对这些都觉得还是不清楚，咱们可以单独举出来肿瘤坏死因子*制剂抑**，广泛使用的包括益赛普、强克、安博诺、恩利、修美乐、类克等等。

部分生物制剂分类

通常我们看到类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎使用生物制剂较多，那么痛风性关节炎为何也能使用生物制剂呢？

这是因为痛风与尿酸盐结晶在关节及关节周围的沉积有关，当机体识别关节处沉积的尿酸盐晶体，就会活化固有免疫细胞启动机体的免疫系统；尿酸盐晶体参与caspase-1激活的低温蛋白炎症小体，导致活性IL-1β和IL-8产生，进而进一步导致关节炎症，造成关节出现红肿热痛的症状。

而生物制剂治疗急性痛风的原理，就在于能抑制引发炎症的因子。临床研究也发现，生物制剂能迅速缓解关节不适并改善关节功能；影像学可以看到生物制剂能改善急性痛风造成的关节滑膜炎，也能延缓由此造成的骨质破坏。

痛风临床上可以用的生物制剂主要包括IL-1类也就是白介素-1拮抗剂、TNF-α也就是肿瘤坏死因子*制剂抑**、IL-6类也就是白介素-6*制剂抑**以及共刺激分子阻滞剂等四类。下面我们来详细了解一下这四类*制剂抑**的使用。

生物制剂种类繁多，应用广泛

白介素-1拮抗剂对于急性痛风性关节炎的治疗

在痛风的发作过程中，位于关节滑膜上的内皮细胞和局部吞噬细胞表面的IL-1（白细胞介素-1）与吞噬了尿酸盐晶体的巨噬细胞分泌成熟的IL-1β受体结合，触发继发性的炎性细胞因子转录，产生大量的前炎性因子、细胞因子和趋化因子，导致中性粒细胞进入关节等尿酸盐沉积部位，从而出现关节炎症。

IL-1在人体内的功能是局部低浓度时协同刺激APC和T细胞活化，促进B细胞增殖和分泌抗体，从而进行免疫调节。作为重要的炎性介质之一，IL-1在急性痛风性关节炎的致病过程中发挥了致热和介导炎症的作用。

白介素-1的生物学活性

针对IL-1的作用，对症就可以使用IL-1拮抗剂，从而减少IL-1这类体内作用最强的炎症介质之一发挥作用，从而减少炎性因子、趋化因子等因子的产生。目前已有的IL-1拮抗剂主要包括阿那白滞素、卡那单抗和利那西普。

• （1）阿那白滞素：是一种重组人IL-1受体拮抗剂。临床上主要用于治疗类风湿关节炎，其作用时间短，需要每天皮下注射，常用剂量为100MG。现在临床上痛风急性发作或服用降尿酸药物诱发痛风急性发作的患者或常规抗炎治疗效果差、不能耐受的痛风患者，给予阿那白滞素治疗3天，患者疼痛可以迅速缓解。阿那白滞素不能与其他生活制剂联用。
• （2）卡那单抗：是一种人源化IL-1β单克隆抗体，与IL-1β结合后阻止受体激活。目前临床上主要用于治疗Cryopyrin蛋白相关综合征，每8周用药一次，皮下注射。目前研究发现，卡那单抗用于对秋水仙碱禁忌或无效的急性痛风性关节炎患者的症状明显要好，且预防反复发作的作用更佳。有专家建议每季度使用卡那单抗可以显著降低痛风发作风险。
• （3）利那西普：是可溶性IL-1受体融合蛋白。利那西普对痛风急性发作的预防有明显作用。研究表明，对正在服用别嘌醇降尿酸治疗的患者，给予利那西普负荷量320mg，随后每周120mg皮下注射，可以预防痛风性关节炎的急性发作。利那西普常见不良反应为注射局部的反应。

以上三种白介素-1拮抗剂在治疗急性痛风性关节炎上各有优势，比如阿那白滞素的优点是不影响肾功能、半衰期短，卡那单抗的优势是耐受性强，利那西普的优势是能预防慢性痛风的急性发作。

白介素-1拮抗剂

白介素-6拮抗剂对于急性痛风性关节炎的治疗

IL-6（白细胞介素-6）是一种重要的促炎细胞因子，一般在痛风急性关节炎发作时，中性粒细胞趋化到尿酸盐晶体所在部位时释放，促进先天和获得性免疫反应。IL-6由巨噬细胞等天然免疫细胞对尿酸盐结晶进行吞噬时迅速表达，帮助机体清除受损组织。但是因为在这个过程中会促使更多中性粒细胞入侵，就会导致痛风性关节炎疾病的发展，引起关节炎症反应加剧。

IL-6信号在细胞因子风暴中的发病机制

临床上，部分痛风患者在急性发作时血尿酸正常，这就可能是与酒精摄入有关，也可能由于急性炎症时IL-6（白细胞介素-6）生成增多引起的。所以抑制IL-6因子的功能应答，可以减少炎性因子的释放，避免局部炎症反应放大。目前临床在痛风治疗上使用的IL-6拮抗剂主要是托珠单抗。

• （4）托珠单抗：是人源化抗IL-6受体的IgG1亚型抗体。托珠单抗临床上主要用于幼年特发性关节炎。在治疗上，因为可溶性的IL-6受体可与其配体GP-130结合，而GP-130广泛表达，因此IL-6通过与IL-6受体的结合能够激活多种炎症细胞因子，托珠单抗可以阻止急性痛风性关节炎发作时IL-6驱动信号的传递，从而抑制炎症连锁反应。

目前而言，托珠单抗可以治疗伴有发热的慢性痛风石关节炎，但临床证据还不够充足，所以并未广泛使用。

单抗类注射液

肿瘤坏死因子*制剂抑**对于急性痛风性关节炎的治疗

肿瘤坏死因子（TNF）是一种能让多种肿瘤发生出血性坏死的物质，主要由活化的淋巴细胞和巨噬细胞产生。在正常状态下，人体组织和体液中的TNF含量较低。然而，在创伤、感染、自身免疫性疾病、肿瘤患者的血液和病灶中，TNF的含量可有不同程度的升高。

对于痛风性关节炎来说，肿瘤坏死因子如何参与其发生与发展至今尚未明确，但急性痛风性关节炎期的痛风患者血液和关节滑液中的TNF浓度都较高，提示TNF可能参与了患者的急性红肿热痛炎症反应。

TNFR1信号通路

目前肿瘤坏死因子*制剂抑**（TNF-α*制剂抑**）有很多，主要包括依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英夫利昔单抗等，主要用于类风湿关节炎滑膜炎症治疗，强直性脊柱炎等风湿免疫性疾病治疗等。在治疗方面，对于急性痛风性关节炎病变而言，作用并无太大的明显差别。目前治疗痛风的肿瘤坏死因子*制剂抑**并未大范围临床使用，仅有相关病例报告。

• （5）英夫利昔单抗：是对TNF的嵌合型单克隆抗体。临床用于溃疡性结肠炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、斑块性银屑病等。个例研究表明，慢性痛风石性关节炎用英夫利昔单抗治疗，于第1、2、6周分别使用400mg静脉给药，达到稳定后6周给药一次，可以让患者关节炎症状改善，炎症指标降低，但痛风患者肾淀粉样未出现变化。
• （6）依那西普：是可溶性TNF受体融合蛋白，由2个p75TNF受体与IgG的Fc段结合而成，比如恩利、益赛普、强克等都属于活性成分为依那西普的药物。临床用于活动性关节炎比如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎较多。个例研究，依那西普联合非布司他治疗难治性痛风，治疗后患者急性关节炎发作频率降低、C反应蛋白、红细胞沉降率等炎性指标恢复正常。

现在肿瘤坏死因子*制剂抑**治疗急性痛风性关节炎来说，仅有个例治疗研究结果，主要还是患者存在多系统合并症或损害后给予相应治疗。因为肿瘤坏死因子*制剂抑**价格相对较贵，所以临床上也不建议随意用于痛风治疗。

生物类药物也有口服药物

共刺激分子阻滞剂对于急性痛风性关节炎的治疗

共刺激分子是一系列因子的总称，主要包括肿瘤坏死因子受体超家族和免疫球蛋白超家族两大类。共刺激因子对机体的作用是影响T细胞活化、增殖、存活以及细胞因子分泌能力。尤其T细胞的活化是依赖于表面的共刺激因子与抗原提呈细胞结合。

共刺激分子提供第二信号

研究表明，尿酸可以在没有抗原提呈细胞结合的情况下激活T细胞，尿酸可以刺激T细胞过度表达共刺激分子，通过阻滞共刺激分子，可以抑制免疫应答过程。目前共刺激分子阻滞剂在肿瘤治疗、系统性红斑狼疮治疗上应用广泛。在急性痛风性关节炎的治疗上也可以使用共刺激分子阻滞剂。

（7）阿西巴普：可溶性融合蛋白，由细胞毒性T细胞相关蛋白（CTLA）-4和IgG1的Fc段组成。临床上使用阿西巴普用于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等风湿免疫性疾病治疗较多。个例显示，痛风合并类风湿关节炎使用阿西巴普治疗后，抑制了类风湿关节炎的炎症反应，也降低了痛风发作的频率。

总而言之，生物制剂治疗痛风性关节炎，主要还是通过皮下注射或静脉给药，可能会引起局部瘙痒或输液反应等不良事件，也可能会引起转氨酶升高、白细胞降低和抗核抗体阳性等异常，这也是医生不建议常规痛风患者使用生物制剂的主要原因。但是对于难治性痛风尤其痛风合并其它代谢性疾病、心血管疾病或肾脏疾病，使用生物制剂治疗也是不错的选择，可以迅速改善痛风患者症状。

因为目前生物制剂临床用于痛风性关节炎的治疗还未得到进一步的证据证实，临床也未大量使用，所以痛风患者还是要在医生指导下谨慎用药。