文章来自~《浙江中西医结合杂志》2022年第1期
·学术探讨·
作者：陶春兰1 刘 强2
关键词 心力衰竭；利尿剂抵抗；补肾填精
慢性心力衰竭利尿剂抵抗（diuretic resistance in chronic congestive heart failure）简称心衰利尿剂抵抗，是指在心衰治疗过程中，出现了使用足够的利尿剂仍未能达到预期减轻水钠潴留的现象，其发生率38%[1]。对利尿剂抵抗的概念目前还没有统一的认识。通常认为，每天静脉应用呋塞米剂量≥80mg 或相当于上述呋塞米的日剂量仍不能达到合适的尿量[0.5～1.0mL·kg-1·h-1]者为利尿剂抵抗[2]；利尿剂抵抗发生机制复杂，西医治疗效果有限，且易引起副作用，性价比低。中医文献无“心衰利尿剂抵抗”病名，根据其症状，归属中医“心胀”“心咳”“喘证”“水肿”“怔忡”“心悸”“胸痹”等范畴[3]。研究表明，通过中医辨证论治，采用温阳利水法在改善心脏功能，增加心排出量，利水消肿方面有特效，可改善心衰利尿剂抵抗的症状及体征[4-7]，但效果难以持久。笔者应用补肾填精法治疗利尿剂抵抗的慢性心衰效果显著，报道如下。
1 西医对心衰利尿剂抵抗的认识及应对策略
利尿剂抵抗发生机制复杂，目前西医对利尿剂抵抗的认识主要为以下几个方面：（1）利尿剂药物学及药效学的变化，引起量效曲线右移[8]；（2）利尿剂吸收减弱[9]；（3）利尿剂与其他药物相互作用，引起利尿剂转运减少[10]；（4）利尿剂后钠潴留[11]；（5）心肾综合征引起肾小球滤过率、肾小管功能、神经内分泌功能的障碍[12]；（6）远端小管上皮细胞的代偿性肥大和增生[13]；（7）低钠血症、低氯血症引起利尿剂敏感性降低，低蛋白血症引起转运蛋白合成减少；（8）肾小管水平的缺陷[14]。针对利尿剂抵抗，西医主要的治疗策略包括：加大原利尿剂的剂量、多种利尿剂联用或换用新型利尿剂、联用改善肾血流量的药物、应用糖皮质激素改善利尿剂抵抗[15]、超滤、避免或减少应用降低利尿剂作用的药物等。
2 中医对心衰利尿剂抵抗病因病机的分析
2.1 心衰与心衰利尿剂抵抗的关系 心衰利尿剂抵抗归属于“喘证”“水肿”“怔忡”“心悸”等范畴，但心衰利尿剂抵抗的临床表现除了心衰的症状外，主要为利尿剂在治疗过程中出现利尿剂剂量虽逐渐加大但疗效仍不佳的情况，故利尿剂效应的降低是心衰发展过程中的一个重要表现，往往标志着心衰的加重和进展，属于心衰的一部分。在治疗上通过加强利尿增加尿量，改善“咳、痰、喘、肿”等症状为治“标”，而改善利尿剂抵抗，谋求心衰的长期稳定控制为治“本”。
2.2 心衰利尿剂抵抗其本在肾 《灵枢·经脉》：“肾足少阴之脉，……是动则病饥不欲食，面如漆柴，咳唾则有血，喝喝而喘，坐而欲起……”这是最早对肾与心衰关系的描述。《灵枢·经脉》曰：“肾足少阴之脉，起于小指之下……一其支者，从肺出，络心，注胸中。”故肾经连心，肾阴靠元阳温煦气化，循行，其分支从肺出，入心注胸中；并且足少阴肾经夹舌本，舌为心之窍，通过经脉上承至心。《温热经纬》指出“脉源于肾而主于心”，故心病之根本在于肾。肾阳虚不仅导致心阳虚，亦致脾、肺、肝功能失调，气血津液得不到正常运化，产生血瘀、痰浊、水湿耗减气血津液，肾阳失其气血津液补充而亏竭，心阳失其肾阳温煦亦亏竭，肾与心在病理上相互作用，互相影响以致恶性循环，导致心衰病情进展[16]。肾阳虚为本虚，血瘀、痰浊、水湿为标实。肾阳虚为因，心衰为果。
心衰是多种心血管疾病的终末期表现，大部分患者病程缠绵，且多见于老年患者[17-18]。肾作为一身阴阳之根本，为真阴之脏，全身精血所藏之处，病损及肾，常出现阳损及阴，阴阳互损，导致肾中阴阳精气的不足。随着心衰日久，年龄的增长，病程的迁延，肾阳虚逐渐加重，导致阴阳俱损，最终表现为肾精的不足，生化乏源，张景岳认为“无论阴阳，凡病至极，总由真阴之败耳”则进一步说明真阴之病，都有一个始自五脏，终及命门，经历由轻及重，最终导致机体形质不足，精血真阴败坏，这与心衰治疗过程中，肾之阴阳精气损耗逐渐加重，使得病程迁延反复，与普通心衰相比出现利尿剂失去原有效用，病情顽固，难以纠正，甚至出现心衰危象相对应。故心衰利尿剂抵抗亦为本虚标实之症，本虚为肾中精血衰败，标实为血瘀、痰浊、水湿。
2.3 利尿剂的使用或加重肾虚 中医认为，人体的津液代谢是一个复杂的生理过程，要通过肺、脾、肾、肝、三焦、膀胱等脏腑的协同作用才能完成。在正常生理情况下，津液的代谢是通过胃的摄入，脾的运化和转输，肺的宣散和肃降，肾的蒸腾气化，以三焦为通道，而输送到全身的。经过代谢后的津液，则化为汗液、尿液和气排出体外。因此，肾中精气的蒸腾气化，实际上主宰着整个津液的代谢过程。肺、脾等内脏对津液的气化，亦有赖于肾中精气的蒸腾气化；特别是尿液的生成和排泄，更是与肾中精气的蒸腾气化直接相关，故肾主水，指的就是肾精化气，气分阴阳，维持体液的正常运化代谢。利尿剂的长期及（或）大剂量使用似中医“泻”法，适合用于治实证而正气未虚者，故不能久用或过用逐水、淡渗利湿之剂，以恐伤正，逐水伤阴。心衰是多种心血管疾病的终末期表现，大部分患者病程缠绵，且多见于年老体衰患者，本就属于本虚标实之症，长期使用利尿剂，不免犯“虚虚”之误，加重肾中精气的消耗，真阴亏竭，津液无以化生，气化乏源，使得利尿剂效果越来越差，即利尿剂抵抗。
3 补肾填精法治疗利尿剂抵抗
综上所述，心衰利尿剂抵抗是由于随着心衰发展，病情由轻到重，最终导致肾中精血形体衰败，即肾中真阴耗竭引起的。但在慢性心衰伴急性发作期，因水钠潴留明显，难以平卧，需急则治其标，根据辩证论治，许多医家通过益气温阳利水活血法治疗，效果佳[7，19-20]。但若在水钠潴留纠正后，仍长期使用“渗利”之剂，如茯苓、泽泻，或利尿剂，则渗利太过，气随（尿）液耗，最终导致真阴匮乏，气血津液生化乏源，则出现利尿剂抵抗，张景岳指出“若精气大损，年力俱衰，真阴内乏，即从纯补，犹嫌不足，若加渗利，如实漏厄矣”。
心衰利尿剂抵抗的患者在应用大量利尿剂或渗利药物后，患者咳、痰、喘、肿已缓解，病情又趋于慢性心衰的稳定期，需缓则治其本，根据治病求本的精神，其治疗需求诸命门真阴。张景岳指出“故凡欲治病者，必以形体为主；欲治形者，必以精血为先”，而肾虚的病证，多为虚损劳伤之证，病程多漫长，或阴损及阳，或阳损及阴，常常是阴阳俱损，故在治疗上需兼顾肾阴肾阳。不论阴精不足还是阳气虚损，都应填补真阴。主张以纯甘壮水、滋润濡养之品来填补真阴精血，而以甘温益火之味补阳以配阴，用温润药法共奏甘温补阴之妙。左归丸是张氏创制的名方，为峻补真阴，纯甘壮水的代表方剂，方中熟地甘温，为滋补肾阴之要药，能补五脏之真阴，治疗一切精血亏虚之症，用以为君药。龟鹿二胶系血肉有情之品。龟板胶甘咸而寒填精补髓，滋阴养血，鹿角胶甘咸微温，益精补血之中又能温补肾阳，与滋补肾阴之品相伍有“阳中求阴”之效，二者相合补肾益髓，同为臣。方中山药补益脾胃；枸杞子、山茱萸补益肝肾，固精益气；牛膝益肝肾，强腰膝；菟丝子补肾强阴；俱为佐。诸药合用，共奏益肾滋阴，填精补髓之功。肾之阴阳精气充足，则五脏六腑阴阳气血津液生化有源，心阳振奋，肺气宣发肃降正常，脾阳达于四肢，肝脏疏泄有常，使得咳、痰、喘症状缓解，四肢逐渐升温，胃纳增加，活动耐力改善，情绪逐渐平稳，精气神逐渐转复，且精得阳药助化为气，津液蒸腾气化功能得以正常运行，利尿剂之作用再次显现，心衰得以平稳。
4 病案举隅
郑某某，男，83 岁，有“冠脉搭桥术”病史15 年，因“反复胸闷气促2 年余，加重伴双下肢水肿1 周”住院治疗，诊断为：缺血性心肌病，冠脉搭桥术后，心功能IV 级（NYHA 分级）。刻见：全身浮肿，心悸，气短，喘憋不能平卧，怕冷，四末不温，纳呆，尿少，大便偏干，1～2 日1 行，夜寐欠佳。舌淡胖，边有齿痕，苔白滑，脉沉迟。中医辨证为水肿-阳虚水泛。给予强心，利尿，扩血管治疗，利尿剂为托拉塞米片20mg 口服，1 天3 次，托伐普坦片30mg 口服，1 天1 次，并连续3 天联合托拉塞米针100mg 持续微泵静注，24h 尿量均在800mL 以下，喘憋及下肢水肿无好转，遂予中药温阳利水、活血化瘀，方用真武汤加减，拟方：肉桂、干姜各6g，细辛3g，白术15g，茯苓10g，丹参30g，泽泻10g，炙甘草5g，5 剂，水煎服，1 天1 剂，托伐普坦片减至15mg 口服，1 天1 次，24h 尿量增至2500～4000mL，下肢水肿及喘憋稍好转，但第6 天开始患者再次出现尿量减少，出现渴喜冷饮，尤其含服小冰块后可缓解口干，四肢仍稍水肿，辩证患者肾精匮乏，津液生化乏源，在上述方剂基础上，改予左归饮加减，补肾填精，阴中求阳，阳中求阴，拟方：山药12g，熟地、龟板各20g，鹿角霜10g，山萸肉15g，牛膝9g，枸杞子、菟丝子各12g，当归15g，另继续联用托拉塞米片20mg 口服，1 天3 次，托伐普坦片15mg，口服，1 天1 次，服用7 天后，患者腰酸、乏力、双下肢水肿、尿量等均出现明显改善趋势，随着尿量增多，胸闷气急、腰酸缓解，精神状况良好、可少量进食、夜间可寐，停用微泵利尿剂，出院后继续予左归丸加减后长期联合利尿剂托拉塞米片20mg 口服，1 天3 次，托伐普坦片15mg 口服，1 天1 次，症状平稳，尿量维持在2000mL/天左右，且渴喜冷饮症状改善，逐渐减量口服利尿剂。
5 小 结
慢性心力衰竭是需要长期规律治疗及管理的疾病，减少水钠潴留的机会，改善患者的生活质量是治疗的目标，利尿剂是患者长期治疗过程中不可或缺的，单纯西医治疗出现利尿剂抵抗比例较大。心衰利尿剂抵抗是心衰终末期病情加重的表现，病因病机上以血瘀、痰浊、水湿为标，以命门真阴亏虚为本虚，根据治病求本的理论当补肾填精，阴精得充，元阳得复，气化功能恢复则五脏气血津液功能正常，使得血瘀、痰浊、水湿得去。
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作者单位：1 浙江中医药大学第一临床医学院（杭州310053）；2 浙江中医药大学附属第一医院心血管内科（杭州 310006）
（收稿：2021-08-02 修回：2021-08-24）