主编按语·樊青霞教授
全球食管癌的发病率和死亡率分别占全部恶性肿瘤的第7位和第6位，每年约有45万新发病例。我国处于东亚食管癌高发区，食管癌新发病例和死亡病例都占全球一半以上。早期食管癌的临床症状不明显，难于发现，大多数的患者确诊时已是局部晚期或远处转移，患者5年生存率不足30%。东西方人群病理类型上存在巨大差异，我国食管癌以鳞癌为主，约占90%，而欧美以腺癌为主，占70%左右。此外在病因、遗传、生物学行为、治疗反应及生存预后等方面也存在诸多不同。我国食管癌在治疗上参考的指南及循证医学证据多来源于西方基于腺癌为基础的临床研究，并不能切实指导我国食管鳞癌的诊治，而我国现代循证医学研究相对较晚，临床上重经验、轻循证，前瞻性研究开展较少，缺乏高级别的循证医学证据指导临床实践。所以亟需开展大样本全国多中心随机对照研究，以丰富食管鳞癌诊治规范和指南。近几年，随着新药如免疫检查点*制剂抑**、放疗新技术如三维适型调强、微创外科如机器人手术、全程营养支持治疗的临床应用，食管癌的综合治疗模式不断丰富，综合治疗水平不断提高，患者5年生存率不断改善。但我国仍存在地区间和医院间食管癌诊治技术水平参差不齐的状况。为提高患者生存率，有必要切实开展：（1）早期诊治，尤其在食管癌高发区、高危人群中筛查；（2）基于TNM分期的规范化治疗，在临床实践中丰富、发展、推广规范和指南；（3）基于MDT多学科的个体化治疗，做到专业互补、全程管理、精准诊治。郑州大学第一附属医院食管癌多学科团队在资深专家樊青霞教授带领下，取得了突出的成绩，在食管癌综合诊治上走在全国的前列，『医悦汇』诚邀樊教授团队分享食管癌综合诊治的经验。
本期执行主编
樊青霞
郑州大学第一附属医院、教授、主任医师、博士生导师、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国抗癌协会食管癌专业委员会常委、中国医促会中医肿瘤防治分会常委、河南省抗癌协会常务理事、河南省抗癌协会学术部部长、河南省肿瘤防治联盟主席、河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、河南省抗癌协会食管癌专业委员会名誉主任委员。
第二期
王峰
郑州大学一附院肿瘤科、主任医师、副教授、肿瘤学博士、博士生导师、郑州大学青年骨干教师、美国Georgetown大学访问学者、河南科技大学特聘教授、《食管疾病》杂志副主编、国际食管疾病协会（CSDE）中国分理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）理事、中国临床肿瘤学会（CSCO）青委、药物研发专委会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌、胃癌专委会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌、胰腺癌专委会委员、中国抗癌协会食管癌专委委员、河南省抗癌协会理事 、河南省抗癌协会肉瘤专委会主委、河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委、河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委、河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委、河南省抗癌协会肿瘤防治科普专委会副主委。
孟祥瑞
博士、副主任医师、河南省老年肿瘤学会委员、河南省化疗专业委员会委员、河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员、河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员、河南省肉瘤专专业委员会常委、河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会副主委、河南省抗癌协会食管癌专业委员会常委、河南省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员会副主委。
食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别居第7位和第6位，每年超过400,000人死于食管癌[ 1 , 2 ]。我国处于东亚食管癌高发区，90%以上的食管癌为食管鳞癌（ESCC）。患者预后差，5年生存率仅为15%~25%[ 3 ]。对于可手术切除的局部晚期ESCC的治疗，首选新辅助同步放化疗然后手术——又称为三联模式（tri-modality），但3年内的复发率依然高达60%-70%，而复发后的中位生存期不足1年。晚期食管癌的标准一线治疗为化疗，但化疗的有效率低，疗效已达瓶颈。
肿瘤微环境的形成，不仅依赖其自身分泌的细胞因子，还能够通过某些信号通路，逃避免疫监视及调控，从而导致免疫耐受。PD-1是近年来发现的一种负性共刺激分子。PD-L1/ PD-L2是PD-1的配体，可与PD-1特异性结合。肿瘤细胞通过高表达PD-L1分子，与T细胞的PD-1分子结合，传递负性调控信号，诱导肿瘤特异性T细胞的凋亡和免疫无能，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和*伤杀**。PD-1*制剂抑**是一类新的肿瘤免疫治疗药物，通过阻断PD-1/ PD-L1信号通路调节T细胞抗肿瘤活性。近年来免疫检查点*制剂抑**将肿瘤治疗带入了一个新的时代[ 4 ]。随着PD-1及PD-L1单抗在黑色素瘤、非小细胞肺癌及肾癌等的治疗中相继取得突破性进展，针对食管癌的研究也逐渐展开，并初显成效[ 5 ]。本文就食管癌的免疫治疗最新进展做一评述。
1、 晚期食管癌的后线治疗
Pembrolizumab是最早进入临床研发的的PD-1*制剂抑**，也是目前获批适应证最广的PD-1*制剂抑**[ 6 ]。KEYNOTE-028[ 7 ]是一项评估Pembrolizumab治疗PD-L1阳性的进展期实体肿瘤患者疗效的多队列IB期临床研究，其中的食管癌队列纳入了23例标准治疗失败的PD-L1表达阳性（PD-L1表达水平＞1%）食管癌及食管胃结合部癌患者，随访结果显示：客观反应率（ORR）为30%（95% CI: 13%-53%）；中位无进展生存期（PFS）及中位总生存期分别为1.8个月和7.0个月；中位缓解持续时间（DOR）为15个月；研究分析了食管癌组织中6个IFN-γ相关基因（CXCL9，CXCL10，HLA-DRA，IDO1，IFNG和STAT1）表达与疗效的相关性，结果显示Pembrolizumab可能会对IFN-γ相关基因表达谱评分高的患者疗效更好。
Nivolumab是另一个代表性的PD-1单抗。一项来自日本的单臂Ⅱ期研究报道了Nivolumab用于经氟尿嘧啶类/铂类/紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期食管鳞癌患者的疗效和安全性（ATTRACTION-01）[ 8 ]。入组的65例食管鳞癌患者至少经过二线治疗，该项研究对入组的患者没有PD-L1的表达状态要求。结果显示：在64个评估的患者中，ORR为17.2%，其中3例获得完全缓解（CR），8例部分缓解（PR），中位PFS和OS分别为1.51个月和10.78个月。获得CR或PR的病人疗效持续久，DOR为11.17个月，45.3%的患者达到了1年生存，17.2%的患者达到了2年生存。安全性方面，治疗相关任意级别及 3~5级不良事件发生率分别为60%和17%。这项研究表明Nivolumab单药在日本食管癌病人中有效且安全性可耐受。
中国医学科学院肿瘤医院报道了一项国产PD-1单抗卡瑞利珠单抗（SHＲ-1210)用于二线及以上治疗晚期食管鳞癌的Ⅰ期研究[ 9 ]，纳入了经过一次系统治疗后疾病进展或复发的食管鳞癌患者30例，结果显示10例患者达到了临床疗效评估有效，包括9例PR，1例CR。ORR为33.3%，DCR为56.7%，PFS为3.6个月，所有级别的不良反应发生率为83.3%，其中3级不良反应发生率为10%，未发生4～5级不良反应，无治疗相关死亡。这项研究为食管鳞癌的免疫治疗添加了首个中国数据。
中山大学徐瑞华教授在2018 ASCO GI会议上报道了国产的另一个PD-1单抗特瑞普利单抗治疗食管癌研究[ 10 ]。该研究共纳入60例患者，结果显示，特瑞普利单抗治疗转移性ESCC达18.6%的ORR，47.5%的患者获得疾病控制。相比11q13区域扩增的患者，无11q13区域扩增患者获得更高的ORR和更长的无疾病进展生存，提示11q13区域扩增可能是转移性ESCC患者接受抗PD-1抗体治疗的预后不良指标，进一步对11q13区域可能存在的免疫治疗耐药基因的研究正在进行。
2、 晚期食管癌的二线治疗
KEYNOTE-181是全球第一个帕博利珠单抗单药在食管癌二线对比标准化疗方案的大型Ⅲ期随机对照研究，整体人群数据在今年ASCO-GI大会上首次公布[ 11 ]。该研究共入组628名晚期或转移性食管腺癌或鳞癌，或胃食管连接部Siewert I型腺癌患者。在222名PD-L1CPS≥10的患者中，帕博利珠单抗组和单药化疗组的中位OS分别为9.3个月和6.7个月，降低了31%的死亡风险（HR = 0.69，95%CI 0.52-0.93，P= 0.0074）。在401名鳞癌患者中，帕博利珠单抗组和单药化疗组的中位OS分别为8.2个月和7.1个月（HR = 0.78，95%CI 0.63-0.96，P= 0.0095）。安全性方面，帕博利珠单抗组的全部药物相关不良事件（64.3% vs 86.1%）及3-5级不良事件（18.2% vs 40.9%）均明显低于单药化疗组，显示出了良好的安全性。在第2019年CSCO学术年会上，KEYNOTE-181亚洲人群亚组的分析结果首次对外发布。结果显示，较全球食管癌患者，亚洲人群更能从帕博利珠单抗治疗中获益，帕博利珠单抗组1年生存率达43.5%（其中PD-L1高表达人群1年生存率达54.2%），对比标准化疗方案的23.9%，帕博利珠单抗治疗亚洲食管癌的1年生存率几乎是化疗组的2倍。在PD-L1阳性（CPS≥10）人群中，帕博利珠单抗治疗组的中位OS达到12.5个月，对比化疗组6.0个月，更是“惊人”地延长了6.5个月，翻了1倍（HR 0.52，95％CI 0.37-0.74；P＜0001），死亡风险降低48%。
2019ESMO大会报告了KEYNOTE-181研究的中国人群分析结果显示[ 12 ]，在所有意向治疗人群（ITT）和食管鳞癌人群中，帕博利珠单抗治疗组的中位OS为8.4个月，化疗组的中位OS为5.6个月，死亡风险都降低45%；ITT和食管鳞癌人群12个月的生存率分别为36%和35.7%，分别是化疗组（ITT, 17%；食管鳞癌，15.3%）的2倍以上。对于PD-L1表达阳性（CPS≥10）的食管癌患者，帕博利珠单抗治疗的优势更明显，中位OS达到12.0 (6.6~NR）个月，是化疗组[5.3（4.1~8.2）个月]的2倍以上。
KEYNOTE-181研究成功打破了近 50 年食管癌治疗的僵局，证明了PD-1免疫检查点*制剂抑**帕博利珠单抗相比于化疗在复发或转移性食管癌治疗中的优效性。基于KEYNOTE-181研究结果，美国FDA已于2019年7月31*批日**准帕博利珠单抗二线治疗PD-L1表达阳性（CPS≥10）的食管鳞癌。而在中国，帕博利珠单抗二线治疗食管癌的上市申请已于2019年7月递交国家药品管理局，并已确认获得优先审评。
ATTRACTION-03研究是一项纳武利尤单抗对比单药化疗二线治疗晚期食管癌的多中心、随机、开放Ⅲ期临床研究[ 13 ]。2019 ESMO上公布了最新研究结果，研究共入组419例患者，其中96%（401/419）为亚洲患者。结果显示与化疗相比，纳武利尤单抗组的 mOS 为 10.9 个月（化疗组8.4 个月），延长 2.5 个月，死亡风险降低 23%（HR = 0.77， 95% CI 0.62-0.96，P= 0.019），无论肿瘤PD-L1表达水平如何，均观察到患者的获益。且纳武利尤单抗组的安全性更好，患者的生活质量得到显著改善。基于这一研究数据，纳武利尤单抗可作为晚期食管鳞癌的二线治疗新标准。
在2019年第15届世界食管疾病大会上，国内自主研发的 PD-1 单抗卡瑞利珠对比单药化疗二线治疗食管鳞癌的随机Ⅲ期临床研究（ESCORT）结果发布。该研究入组457例患者，同单药化疗相比，卡瑞利珠单抗组的中位总生存期8.3 个月，对比化疗组（6.2 个月），延长 2.1 个月，降低死亡风险 29%（HR=0.71,95% CI 0.57-0.87, P=0.0010）。各亚组均显示PD-1 单抗带来显著 OS 改善。卡瑞利珠单抗有望成为第一个国产PD-1 单抗获批用于晚期食管鳞癌二线治疗。
3、 晚期食管癌的一线治疗
抗PD-1抗体和小分子抗血管生成剂在晚期食管癌患者中均显示出了抗肿瘤活性，2019年ASCO报告了一项单中心Ⅱ期研究[ 14 ]，评估卡瑞利珠单抗加阿帕替尼（VEGFR2-TKI）联合脂质体紫杉醇和奈达铂一线治疗晚期食管鳞癌的的疗效和安全性。该研究入组了29名患者，结果显示ORR和DCR分别为73.1％（19/26）和96.2％（25/26）。PFS和OS的数据尚未成熟。最常见的3/4级不良事件是白细胞减少症（21/29，72.4％）和中性粒细胞减少症（15/29，51.7％）。表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼联合紫杉醇脂质体和奈达铂可作为无法切除的局部晚期或转移性食管鳞癌患者新的治疗选择。
目前，多项免疫检查点*制剂抑**联合化疗一线治疗晚期食管癌的相关研究正在国内外开展，如KEYNOTE-590是帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗一线治疗晚期食道癌的Ⅲ期临床研究[ 15 ]；CheckMate-648研究为Nivolumab联合Ipilimumab或Nivolumab联合氟尿嘧啶和铂类对比氟尿嘧啶和铂类治疗既往未经治疗的不可切除的晚期，复发或转移性食管的Ⅲ期临床研究（一线研究）[ 16 ]。结果值得期待。
4、局部晚期食管癌的治疗
4.1 可切除的局部晚期食管癌
对于可切除的局部晚期食管鳞癌患者，亟需克服的难题为如何提高R0切除率、降低复发率及延长总生存，免疫治疗已经在晚期食管癌二线治疗中显示出优于化疗的效果，在食管鳞癌围手术期的治疗方案中加入免疫治疗可能会带来总生存的获益。
2019年ASCO GI报道了一项纳武利尤单抗联合CRT的预实验结果[ 17 ]，该研究共入组16例Ⅱ/Ⅲ期食管癌或胃食管结合部癌患者，2例为食管鳞癌，余为腺癌。给予纳武利尤单抗2周期诱导治疗后，Nivolumab联合CRT治疗，而后手术，结果为5例病理完全缓解，9例实现病理“降期”，15例在手术事件窗完成手术切除（无延迟），切缘均为R0，目前为止无复发病例。2019年ASCO报道了帕博利珠单抗联合放化疗（紫杉醇+卡铂）新辅助治疗可切除食管鳞癌患者的一项Ⅱ期临床研究[ 18 ]，研究共入组28例患者，其中26例接受了手术。结果显示，帕博利珠单抗联合同步放化疗，原发灶的完全缓解率达到46.1%（ypT0），中位OS为27.7个月，18个月和24个月的OS率皆为65.2%；在安全性方面，联合治疗并未增加放化疗以及免疫治疗相关的毒副作用。2019年ASCO报道了PD-L1 单抗avelumab联合新辅助放化疗治疗可手术的局部晚期食管腺癌的疗效和安全性[ 19 ]。该研究共入组6名患者，5名患者达到R0切除，2名患者达到pCR。无意料之外的手术并发症出现。另一个PD-L1*制剂抑**atezolizumab联合CRT的Ⅱ期临床研究也在2019年ASCO进行了报道[ 20 ]。研究入组39例，共有24例完成全部新辅助治疗。有39％的患者达到pCR，高于CROSS研究中的23％，治疗相关的的irAE可控。
对于已经接受新辅助CRT和R0切除术后局部晚期食管腺癌，一项评估durvalumab（durva）在其术后辅助治疗的疗效和安全性的Ⅱ期试验在2019年ASCO报道了初步结果[ 21 ]，1年RFS改善至79.2％，高于50％的历史数据。说明在新辅助CRT和R0切除术后durvalumab辅助治疗安全有效，可能是较为理想的治疗方案选择。CheckMate-577研究是一项随机化，双盲，Nivolumab对比安慰剂辅助用于已切除的食管癌或者胃食管交界部癌的Ⅲ期研究（NCT02743494），该研究为辅助研究，正在入组中，包含中国中心[ 22 ]。
4.2不可切除食管癌
在2019年ASCO报道的TENERGY研究是一项根治性放化疗后使用Atezolizumab治疗不可切除的局部晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究，希望复制肺癌PACIFIC研究的结果，在不可切除晚期食管鳞癌患者中，同样有望获得长期生存。
虽然上述研究结果有待更大型的随机临床研究进一步确认，但PD-1/PD-L1抗体的引入，将有望改变可切除局部晚期食管癌的综合治疗模式。食管癌具有高频率的非同义突变、放射敏感性等生物学特性，随着生物标志物分析及临床经验的增多，免疫治疗将会在食管癌中取得更加广阔的应用前景。现阶段，免疫治疗已经从晚期食管癌的后线推进到二线、一线，乃至局部晚期的围手术期治疗；在用药方案上，也从单药向联合方案探索。然而，机遇与挑战并存，在免疫治疗中仍有些关键问题并未回答。如何全面评估患者的免疫状态和寻找预测免疫治疗效果的生物标志物；当前的免疫治疗与放化疗联合应用时，如何确定放化疗的剂量、强度及持续时间；如何管理免疫治疗的毒性等等。因此，迫切地期待更多的Ⅲ期临床试验研究结果为食管癌建立一个新的治疗模式，为更多的患者带来新的希望。
主编评语·樊青霞教授
晚期食管癌化疗的疗效已达到瓶颈。食管鳞癌具有较高的突变负荷，提示为免疫治疗的优势瘤种。ICIs在晚期后线食管癌中均表现出较好的治疗反应，并被指南作为后线治疗推荐。2019年随着KEYNOTE-181等3项二线三期研究结果的公布，ICIs已经成为晚期食管鳞癌二线治疗的新标准并写入指南作为优先方案推荐；ICIs在食管癌一线治疗、新辅助治疗及辅助治疗中的初步探索，均显示较好的疗效和安全性。当前ICIs治疗的困境在于单药有效率低和基于Biomarker筛选有效的获益人群；探索ICIs联合治疗增效机制及最佳组合方式将是未来免疫治疗的希望。
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☞王鑫：食管癌放射治疗新进展
专题预告
何炜：食管癌的化疗进展
周然：食管癌典型病例
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