本文原载于《国际呼吸杂志》2018年第24期
本文作者：付亮 高静韬 邓国防 刘宇红 唐神结
异烟肼(isoniazid，H)因其杀菌活性强、安全性好而作为治疗活动性肺结核(tuberculosis，TB)及结核潜伏感染(latent TB infection，LTBI)最有效的一线药物之一。然而，随着H耐药菌株的出现，结核病的治疗效果明显受到影响。目前估算全球约8%的结核病患者对利福平(rifampicin，R)敏感而对H耐药，即异烟肼耐药结核病(isoniazid-resistant TB，Hr-TB)。Hr-TB是指在体外证实对H耐药而对R敏感的结核分枝杆菌菌株引起的结核病。新近系统综述表明采用WHO推荐的标准化方案治疗的新发患者中，相较于药物敏感结核病患者，Hr-TB患者治疗失败率高(11% 比1%)、复发率高(10%比5%)、获得性耐药率高(8%比0.3%)[1]。针对该现状，WHO于2017年4月召集成立了指南编写组(guidelines development group，GDG)并依照WHO指南审定委员会规定的流程首次采用"GRADE"证据质量和推荐强度分级方法对Hr-TB治疗的最佳证据进行了严格审阅，给出了关于Hr-TB治疗的适宜方案和疗程建议，并于2018年3月16日发布[2]。这些建议是对WHO 2016版耐药结核病治疗指南的补充，也将作为独立章节纳入即将发布的WHO 2018版《耐药结核病规划管理指南伙伴手册》[3,4]，取代之前基于专家意见给出的关于Hr-TB治疗的建议。本文翻译了其核心内容，即WHO关于Hr-TB治疗的政策建议，而对该指南制定的背景和方法学等进行了摘译。
一、政策建议
(一)对确诊为R敏感、H耐药的结核病患者，建议使用R、乙胺丁醇(ethambutol，E)、吡嗪酰胺(pyrazinamid，Z)和左氧氟沙星(levofloxacin，Lfx)治疗6个月(一定条件下建议，证据质量极低)。
注：在无获批的"REZ"固定剂量复合剂(fixed-dose combination，FDC)可用时，可使用由HREZ四药组成的FDC，以限制散装药的使用，此时方案则为HREZ-Lfx。在治疗开始前应明确患者对氟喹诺酮类药物的敏感性。
(二)对确诊为R敏感、H耐药的结核病患者，不建议将链霉素或其他注射剂加入至治疗方案中(一定条件下建议，证据质量极低)。
二、政策建议实施指引
(一)使用场景
上述建议推荐的(H)REZ-Lfx方案仅在确诊为H耐药且排除R耐药的患者中使用。最好在治疗开始前检测对氟喹诺酮类药物的敏感性，如果可能，同时检测对吡嗪酰胺的敏感性。Hr-TB治疗方案在下列不同情况下的应用。
1．抗结核治疗开始前确诊为Hr-TB，立即开始(H)REZ-Lfx方案治疗。若高度怀疑为Hr-TB(如已确诊Hr-TB患者的密切接触者)，而其药敏试验(drug-susceptibility test，DST)结果尚未获悉时，可使用此方案。一旦DST最终结果显示对H敏感，则停用Lfx，按照2HREZ/4HR方案完成治疗。
2．使用2HREZ/4HR抗结核治疗后确诊为Hr-TB，这包括开始时未确诊Hr-TB的患者，及一线抗结核药物治疗期间出现Hr-TB的患者。在上述情况下，需立即进行(或重复)R快速分子药敏试验。一旦排除R耐药，则采用(H)REZ-Lfx方案治疗6个月。关于疗程，必须保证Lfx使用6个月，因为伴随使用的一线抗结核药物的疗程往往超过了6个月。
若DST结果显示R耐药，需给予患者耐多药结核病(multi-drug resistant tuberculosis，MDR-TB)治疗方案[3]。
(二)对诊断能力的要求
抗结核治疗的总目标是获得无复发的治愈转归，减少结核分枝杆菌传播并预防获得性耐药的产生。全球范围内，Hr-TB较MDR-TB疫情更为严峻，因而各国均需积极推进在抗结核治疗前常规检测结核病患者对H和R的敏感性，以确保使用(H)RZE-Lfx治疗方案的患者符合要求(与MDR-TB相比，Hr-TB与既往抗结核治疗史之间的关联性较弱。因此将既往抗结核治疗史等同于Hr-TB的可靠性较差，而通过实验室诊断非常重要。)。实施前述建议所需最低诊断能力的要求是，在开始Hr-TB方案治疗前能进行R快速分子药敏检测，最好能采用WHO推荐的检测手段排除对氟喹诺酮类药物耐药的患者。在进行(H)RZE-Lfx方案患者筛选时，推荐采用GeneXpert MTB/RIF和线性探针检测等快速分子检测方法。
(三)耐药监测对实施建议的作用
耐药监测显示，全球范围内，R敏感的结核病患者中氟喹诺酮类药物耐药患者比例普遍较低[5]；然而，各国关于氟喹诺酮类药物耐药性数据(包括采用目标测序和全基因组测序[6]以检测氟喹诺酮类药物耐药相关的特定突变)可能有助于指导各国在实施Hr-TB治疗建议时制定相应检测策略。
(四)存在其他抗结核药物耐药的情况
当怀疑或证实有其他药物出现耐药时(例如氟喹诺酮类药物和Z)，需根据患者具体情况制定个体化治疗方案并使用其他二线抗结核药物。目前荟萃分析结果尚不能对MDR-TB的有效方案提供进一步证据。
(五)开展治疗监测和患者支持
需对患者开展支持和密切监测，以最大限度的提高其治疗依从性，并能早期发现治疗效果不佳的患者(例如痰培养或涂片持续阳性的患者)。治疗效果不佳时，推荐采用GeneXpert MTB/RIF或线性探针检测，再次进行R和氟喹诺酮类药物DST。若在Hr-TB治疗中证实出现R或氟喹诺酮类药物获得性耐药，临床医师应警惕并查看评估患者整个治疗过程中临床及病原学转归情况，并相应地调整治疗方案。
(六)Hr-TB治疗方案中选用Lfx的原因
由于下述多种原因，Lfx作为Hr-TB治疗方案首选的氟喹诺酮类药物。首先，与其他氟喹诺酮类药物相比，Lfx具有更好的安全性，并且是本指南评价的研究中最常使用的药物；其次，与莫西沙星相比，Lfx与其他药物的相互作用较少。例如，当与R联合使用时，莫西沙星的血药峰浓度和暴露会显著降低[7]，而Lfx尚未见相同报道，这与Lfx在人体内代谢有限、原型从尿液排泄的特性有关[8]；此外，虽然Lfx可能会干扰拉米夫定的清除，但其与其他抗逆转录病毒药物不存在联用禁忌，这与莫西沙星不同[9]。
(七)建议对Hr-TB患者治疗方案是在(H)REZ基础上添加Lfx，但以下情况除外：
1．不能排除R耐药(例如对R的耐药情况尚不知晓，GeneXpert MTB/RIF检测结果显示临界值或错误)；
2．确认或怀疑对Lfx耐药；
3．确认对氟喹诺酮类药物不耐受；
4．确认或怀疑存在QT间期延长的风险(基线校正的QTc。有报道使用该方案出现QT间期延长和尖端扭转性室性心动过速的个例。因此，对于已知QT间期延长者、低钾血症者以及正在使用其他能延长QT间期药物的患者避免使用该方案)；
5．可能妊娠或在母乳喂养期间(不是绝对禁忌症)。
当H耐药确认时间延迟(如2HRZE/4HR方案已使用5个月)，则根据患者临床状况和病原学转归情况决定是否立即开始6(H)REZ-Lfx方案。
(八)不能使用Lfx时的替代方案
若因不能耐受Lfx或出现对Lfx耐药时，可给予患者6(H)REZ替代方案。根据制定本指南时进行的证据评估结果，不建议使用注射剂替代Lfx。同时，现有证据未能显示其他二线抗结核药物对治疗效果的影响。
(九)关于H使用剂量的考虑
尚无明确证据表明增加H使用对患者有无裨益。为方便患者服药和患者管理，HREZ四药组成的FDC可用于与Lfx组成Hr-TB方案[值得注意的是，虽然大多数国家目前通过遏制结核病合作伙伴关系的全球抗结核药品管理中心(global drug facility，GDF)采购四药组合的FDC，但在只有三药(HRZ)组合FDC供应的地方，乙胺丁醇需单独给药]。
由于数据有限，未能对高剂量H(10～15 mg·kg-1·d-1)的使用效果进行评价，但GDG讨论了对于不同的H耐药分子突变类型，在按体质量给药的FDC基础上增加H使用剂量的效果。体外研究证据表明，当发生特定的inhA突变时(并且无任何类型katG突变情况下)，增加H使用剂量可能有效；因此，可以考虑额外增加H使用剂量最高至15 mg·kg-1·d-1。katG突变通常导致对H的高度耐药，这时即使给予高剂量H也不太可能有效。WHO计划于2018年下半年对H表型耐药检测和H耐药基因突变的相关性开展系统评价。
(十)关于Lfx给药剂量
尽管基于个体病例数据(individual patient data，IPD)分析未能获得明确证据以指导6(H)REZ-Lfx方案的给药频率，但应避免间歇或分次给药[10,11]。在没有关于最佳给药剂量的充足信息时，推荐按体质量计算Lfx给药剂量[这项IPD分析囊括的研究涉及Lfx(通常剂量为750～1 000 mg/d)、莫西沙星(400 mg/d)或加替沙星(400 mg/d)，以及时代较早已不再推荐用于耐药结核病治疗的氟喹诺酮类药物(如环丙沙星和氧氟沙星)组成的方案。有关给药方案的更多信息，请参阅"WHO关于Hr-TB治疗指南的常见问题" ]。
(十一)药物间相互作用
Lfx可能干扰拉米夫定的清除(增加拉米夫定血药浓度)，但与其他抗逆转录病毒药物无配伍禁忌且无需调整用药剂量[9]。Lfx与口服型含二价阳离子的化合物(如抗酸药)联用时可能会影响后者吸收，应避免联用[12]。没有必要限制与奶制品同时使用。
(十二)关于疗程延长至6个月以上的考虑
对于有广泛空洞性病变的患者或涂片/培养阴转缓慢的患者，可考虑延长疗程。对于后者，必须排除R耐药者，若可能，还需同时排除对氟喹诺酮类药物和吡嗪酰胺耐药的患者。延长疗程的患者需要密切监测和随访。
(十三)关于成本效益考虑
该系统评价并未开展成本效益分析。表1列出了根据全球抗结核药品管理中心提供的药品成本计算的不同成人治疗方案全程用药的大概价格[13]。使用FDC能够降低治疗成本，即使将其作为治疗方案的一个组成部分亦是如此。按照均使用"HREZ" FDC计算，6HREZ-Lfx方案药物花费约为2HREZ/4HR方案的3倍。根据本指南来治疗Hr-TB预计不会显著增加治疗花费。
表1 异烟肼耐药结核病治疗方案的药品价格
(十四)治疗依从性
虽然IPD分析所包含的有关治疗依从性措施的数据有限(如直接面视下督导治疗，自服药管理)，但增加对患者支持性措施包括服药依从性支持(如通过数字技术)或WHO推荐的其他支持方式[10]似乎有助于提高治疗成功率。与药物敏感和MDR-TB不同，Hr-TB的治疗方案没有强化期和继续期之分，这简化了治疗的实施和监测。
(十五)治疗监测和评估
采用(H)REZ-Lfx方案的患者需在治疗过程中监测临床和实验室指标。其治疗转归定义与药物敏感性结核病所使用的定义相同[14]。若出现对治疗无应答或治疗失败的迹象，应追踪R、氟喹诺酮类药物和Z(如果能做的话)的DST结果。为降低获得性耐药风险，应避免对下列患者单独添加一种抗结核药物：治疗2月末涂片或培养仍然阳性的患者；临床疗效欠佳的患者；无近期DST结果的患者。
与其他抗结核药物及治疗方案一样，采用Hr-TB治疗方案亦需采取安全预警以确保快速识别和正确处理任何严重不良事件。由于延长Z的使用可能会增加肝毒性，因而对所有使用该方案治疗的患者需开展密切的临床监测，尤其是肝功能检查。如果可能，所有患者应每月监测天冬氨酸转氨酶水平。若资源有限而不能监测所有使用Hr-TB方案的患者，强烈建议对高危患者进行每月监测，如合并病毒性肝炎的患者或有重度嗜酒史的患者。此外，为预防和处理儿童患者使用E可能发生的毒性作用(例如球后神经炎)，须遵循为儿童群体所推荐的正确剂量。在年长的儿童中，E毒性的早期征兆可通过红绿色辨别检测发现。适当时宜应尽早进行球后神经炎的监测[15]。
三、对特殊人群使用Hr-TB方案的考虑
(一)儿童患者
在IPD评估中，只有2%使用Hr-TB方案的患者是儿童，因此未能单独评估该方案对儿童患者的疗效。然而，考虑到方案中的组成药物多年来一直是儿童结核病的标准用药，因而没有理由不把评价结果和指南建议从成人外推到儿童。
(二)病变广泛患者
虽然IPD分析未提供延长疗程的证据，但对于空洞性结核病以及治疗3个月末或之后痰菌持续阳性(痰培养或痰涂片镜检)的患者可根据其具体情况延长6(H)REZ-Lfx方案至6个月以上[16]。延长疗程可能会增加某些病例发生不良事件的风险(更多内容请参阅上文"治疗监测和评估" )。
(三)人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者
在药物敏感性结核病患者中，针对HIV感染者，无论是否使用抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy，ART)，均已开展了延长抗结核疗程治疗效果的研究[17]。在这些患者中，接受6个月抗结核治疗且未接受ART的患者的复发率要比接受9个月抗结核治疗的患者高2.4倍。在接受ART的药物敏感性结核病患者中，延长含R治疗方案至6个月以上并无明显获益[10]。在目前的分析中，只有少数患者接受了ART；尽管如此，根据WHO指南，在合并HIV感染的结核病患者中，首要任务是确保他们在开始抗结核治疗8周内启动ART(无论CD4计数如何)[18]。因此，建议HIV阳性患者使用6个月(H)REZ-Lfx方案。
(四)肺外结核病患者
没有数据专门针对肺外Hr-TB患者。本指南推荐的方案在这些患者中也可能是有效的。但是，肺外结核病患者的治疗应与传染科医师和神经科医师等相关专科医师密切沟通，根据患者个体差异确定所需治疗时间和关怀措施。
四、下一步优先研究领域
本指南所有建议都是在一定条件下推荐使用，并且效果评价的证据质量极低。因此，需要进一步开展研究来获得更多可靠证据，优化治疗、完善指南。GDG确定了以下优先研究方向，包括：
1．开展随机试验以评估Hr-TB方案的有效性、安全性和耐受性。同时对其他药物如E或Z等发生耐药的病例(如MDR-TB)开展研究；
2．开展高剂量H治疗研究以明确潜在获益和风险；
3．开展高质量研究，以进一步优化儿童和成人的方案组成(如减少Z的用药时间)和疗程，特别是明确高剂量H、氟喹诺酮类药物和其他二线药物的作用；
4．开展建模研究以估算需经验性使用Hr-TB方案治疗的患者数，以平衡风险与获益；
5．开展高质量研究以评估HIV阳性患者延长疗程的效果；
6．开展高质量研究，以着重评估肺外或播散性结核病的治疗方案；
7．开发含"REZ" FDC的可行性(加或不加入Lfx)；
8．在个体患者中或不同基因型分布的人群中，通过检测患者H耐药基因型(例如katG与inhA突变)来监测其治疗反应；
9．开展不同DST方法的成本效益分析，包括在开始治疗前对所有结核病患者进行H和R快速耐药检测；
10．在社区和其他利益相关者(如领域内的从业者，社区工作者)中开展参与式行动研究，探索和应用社会文化因素以改善治疗依从性和治疗转归；
11．开展潜在氟喹诺酮类药物/H的多耐药情况对治疗转归影响的研究；
12．开展二线药物线性探针检测在R敏感患者中诊断准确性评估。
（参考文献略）